A la hora de referirse a la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) las evidencias reunidas hasta el momento apuntan a un defecto en la activación de las células del epitelio alveolar y fibroblastos en un pulmón en proceso acelerado de envejecimiento. No obstante, estos mecanismos no se conocen en detalle habiéndose propuesto la participación de algunos procesos asociados al envejecimiento como la inestabilidad genómica, acortamiento de telómeros, cambios epigenéticos, disfunción mitocondrial y senescencia celular, alteración de la comunicación intercelular, etc.
El dato que despierta controversias es que estos trastornos también se describen en otras enfermedades del aparato respiratorio vinculadas al envejecimiento como la EPOC. En vista de los hechos los autores se preguntan ¿cuál es el mecanismo que determina que un individuo mayor de 60 años de edad, fumador, con las alteraciones previamente descriptas desarrolle una FPI y no una EPOC? ¿Existe una susceptibilidad a la FPI?
Los autores proponen un modelo integral en el cual convergen fenómenos biológicos interrelacionados el cual podría explicar la secuencia de eventos patogénicos que llevan a la FPI. El paso inicial sería la combinación de polimorfismos genéticos o expresiones genéticas que inducen pérdida de la integridad y orientación espacial del epitelio alveolar. De ello resultan fallas en los mecanismos de reacción a las injurias (virus, tabaco, micro aspiración). También se altera la respuesta al estiramiento mecánico durante la ventilación. Es de hacer notar que estas transformaciones se desarrollan en el contexto de un pulmón afectado por el envejecimiento. Seguidamente, tendría lugar una reprogramación epigenética sobre las células epiteliales y los fibroblastos que incluye la metilación del ADN, modificación de histonas y desregulación de la expresión de micro ARN. La sumatoria de estas alteraciones conlleva la reactivación sostenida de vías embriológicas con actividad aberrante de las células epiteliales. Es así que ocurre una sobreproducción de factores de crecimiento (TGF-b, PDGF, IGF-I, endotelina-1), quemocinas (TARC, CXCL12), metaloproteinasas de la matriz (MMP-7, MMP-2, MMP-1) y mediadores procoagulantes. Como consecuencia aumentan la migración, proliferación y activación de fibroblastos y miofibroblastos, se lesiona la membrana basal e incrementa la producción y depósito de matriz extracelular. Por su parte los fibroblastos y miofibroblastos producen sus propios mediadores y enzimas que potencian el daño. Es así que el remodelamiento se torna caótico distorsionándose la arquitectura del parénquima pulmonar y aumentando la rigidez.
Nuevamente, los autores reconocen que varias de las alteraciones descriptas también se presentan en la EPOC; al respecto resaltan que la diferencia entre ambas entidades radica en una arquitectura genética y una regulación epigenética divergentes con acción sobre la expresión de blancos específicos.
Acceso al resumen
Moises Selman and Annie Pardo. Revealing the Pathogenic and Aging-related Mechanisms of the Enigmatic Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Integral Model. Am J Respir Crit Care Med., 2014;189(Iss 10):1161–1172