Sesgo por sexo
Las mujeres son más susceptibles de desarrollar hipertensión arterial pulmonar (HAP) y las tasas de supervivencia son inferiores. Estas características, atribuidas a los estrógenos, se hicieron evidentes también en los hombres en quienes una concentración alta de estradiol y baja de DHT-S se asocia con peor hemodinámica y parámetros funcionales. Por último, el cromosoma Y parece proteger contra la HP experimental, lo que ofrece una explicación genética novedosa para sesgo de sexo en esta entidad.
Fisiopatología
Vías de señalización.
Constantemente surgen nuevas evidencias de estudios genéticos, experimentales y farmacológicos sobre los mecanismos moleculares y celulares que intervienen en la regulación del tono vascular pulmonar y la fisiopatogenia de la HAP.
• Hormona sexual (estrógenos), metabolismo de la glucosa, y citocinas inflamatorias sobre efectores comunes de la proteína ósea mofogenética (BMP)/TGF-B (factor de transformación del crecimiento B), al receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPARγ) y otros ejes de señalización.
• Mutaciones del BMPR2, alteraciones del la BMP y del receptor del TGF-B intervienen en la señalización de la HAP.
• ARNs no codificados, incluyendo miARNs, tienen un rol destacado en la patogenia de esta enfermedad; algunos de ellos son reguladores de la señalización BMP y la plasticidad celular en la HAP.
• Células madre pluripotenciales inducibles (iPSCs) con capacidad de reprogramación son una promesa para futuras estrategias de "reoptimización" de la señalización BMP y la investigación de nuevos fármacos.
• Rigidez vascular es un controlador patogénico clave en la HAP, proveedor de biomasa para los biotipos vasculares proliferativos.
• Mutaciones de pérdida de función del KCNK3, involucrado en la regulación del K, en la HAP hereditaria (HAPH).
• Sistema Notch regulador del desarrollo embrionario y la homeostasis vascular.
Inmunidad e inflamación
Lesiones vasculares pulmonares en pacientes con HAP y en modelos animales incluyen infiltrados inflamatorios perivasculares compuesto por linfocitos T y B,
macrófagos, células dendríticas y mastocitos. Además, la HAP se ha asociado con la alteraciones de las vías de señalización de la IL-1R1/MyD88, CCL2 (CC quimiocina ligando 2), CXCL-1 (ligando de quemocina [C-X-C motivo] 1), y deficiencia de PHD (prolil 4-hidroxilasa); y disfunción de células T reguladoras. Se han involucrado, también, macrófagos, células derivadas de médula ósea y derivados mieloides, como generadoras de factores reguladores de la remodelación vascular pulmonar. otros factores serian el envejecimiento de la circulación pulmonar, la exposición crónica a la hipoxia, y complejos inmunes circulantes.
Genética
Las mutaciones del gen BMPR2 se identifican en más del 80% de las HAPH y 10 a 20% de HAP idiopática (HAPI) esporádica. Se han identificado en HAP y síndromes de superposición mutaciones en los ALK-1, ALK-6, GDF2, BMP-9, TBX4, ENG, SMAD9, CAV y KCNK3; así como sobreexpresiones de variantes como ATP13A3, AQP1 y SOX17, y GDF2 .
La condicion de bialélico EIF2AK4, asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva y enfermedad pulmonar capilar del espectro de hemangiomatosis, se ha descubierto en el 1% de los pacientes diagnosticados con HAPI o HHAP, sugiriendo que las pruebas genéticas podrían reclasificarlos y resultar en un tratamiento más preciso.
Metabolismo y función mitocondrial.
Las investigaciones acerca de las alteraciones metabólicas y mitocondriales involucradas en la fisiopatogenia de la HAP son numerosas, y se han iniciado
estudios en humanos. Hasta el momento, uno de los hallazgos más destacados refiere al dicloroacetato, un inhibidor de la cinasa de piruvato deshidrogenasa, evaluados en un ensayo clínico abierto durante cuatro meses en pacientes con HAPI; en un subgrupo se observó mejoría hemodinámica. La diferente respuesta se asoció a variaciones genéticas destacándose el potencial de la medicina de precisión en la terapia metabólica de la HAP.
Estudios clinicos
• Ensayo clinico AIPH, anastrozol, inhibidor de la de la aromatasa, resulto en un incremento modesto de la distancia caminada en 6 minutos (DC6M) versus con placebo (p = 0.023) sin alterar la clase funcional, calidad de vida, NT-proBNP sérico (Kawut y cols. AJRCCM, 2017).
• Estudio TransformPAH tacrolimus (activador del BMPR2) no mejoró la DC6M, NT-proBNP, marcadores ecocardiográficos de función VD, o tiempo de empeoramiento clínico (Spiekerkoetter y cols. Eur Respir J 2017). Otros ensayos lograron mejoras con altas dosis.
• Ensayo clinico PATCH con el Beta bloqueante carvedilol, mostro buena tolerancia, sin cambios en la DC6M, función VD ni calidad de vida (Farjah et al. JCI Insight, 2017).
• Estudio RESPITE en pacientes con respuesta inadecuada a inhibidores PDE5 mostro los beneficios de cambiar a riociguat; observándose mejoría significativa de la clase funcional; aumento de la DC6M, y reducción de NT-proBNP (Hoeper et al. Eur Resp J, 2017).
• Análisis post-hoc del GRIPHON, se examinó el efecto de selexipag, un análogo de la prostaciclina oral, en un subgrupo con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (HAP-ETC). Hubo una reducción del criterio combinado morbilidad y mortalidad del 41% independientemente de la ETC subyacente con reducción en la hospitalización y progresión de la enfermedad Progresión (Gaine et al. Eur Resp J. 2017).
• Estudio SIOVAC examinó el efecto de en HP residual después de cirugía de la válvula; no observándose diferencias entre los grupos en los resultados clínicos, DC6M y BNP. Estos resultados sostienen la opinión de no usar sildenafil en pacientes con este fenotipo de HP (Bermejo et al. Eur Resp J., 2018).
Diagnostico
Biomarcadores
Entre los biomarcadores que permiten aproximarse al diagnostico y pronóstico de HP se mencionan: componentes de análogos de los nucleósidos, lípidos y aminoácidos, NT-proBNP, proteínas implicadas en estrés de miocardio, y metabolismo del hierro. También se reconoce el factor de crecimiento derivado del hepatoma (factor angiogénico). La indolamina 2,3 dioxigenasa, dependiente del triptófano se asocia a disfunción del VD y la vasculatura pulmonar. El TAFI (inhibidor de la fibrinolisis trombina activable) se observo en pacientes con HP tromboembólica crónica.
Imágenes.
Un número considerable de pacientes con alteraciones en la centellografía pulmonar de Ventilación / Perfusión (V/Q) por tomografía por emisión de fotones son diagnosticados como HP no tromboembólica tras someterse a una angiografía pulmonar, lo que sugiere que anormalidades globales de la perfusión no tienen un significado relevante en este tipo de pacientes. Podría ser que pudieran revelarse lesiones tromboembólicas por métodos especializados tales como imágenes de dominio de frecuencia óptica o angioscopía pulmonar. La viabilidad de la ecocardiografía para evaluar VD continúa en debate; en tanto el ecocardiograma de estrés de ejercicio podría ser más preciso. En la resonancia magnética tridimensional del VD la rigidez de la arteria pulmonar proximal y el Índice de volumen de fin de sístole del VD fueron predictores independientes de mortalidad en HAP.
Otras pruebas.
La prueba de desafío con líquido salino en el CCD ha reclasificado el 6% y 8% de los no-HP y HP precapilar, respectivamente, a un HP post-capilar. Ello sugiere que las maniobras de provocación serian útiles
Pediatría
Las directrices para pacientes en edad pediátrica hacen hincapié en la variada naturaleza de la HP pediátrica, la existencia de subtipos, incluyendo la prevalencia de enfermedades del desarrollo y complejos sindrómicos; la utilidad potencial de asesoramiento pruebas genéticas, así como el screening de familiares en centros especializados y el desarrollo de algoritmos para el manejo del tratamiento especifico. También se enfatiza la relevancia de los centros especializados en diagnóstico y el tratamiento, incluyendo el CCD y la prueba de vasodilatación aguda. Mejorar la precisión terapéutica requiere optimizar los criterios clinicos de evaluación. Es así que se ha determinado la utilidad de la acelerometría para medición de actividad física por su correlación con marcadores de severidad clínica (clase funcional, PDC6M, etc.)
Conclusión
Los autores concluyen que existen evidencias recientes que demuestran el progreso en la investigación básica y clínica de la HP, particularmente en las áreas genética y molecular del remodelado de la vasculatura pulmonar y la clasificación de fenotipos, las cuales preanuncian un abordaje terapéutico individualizado.
Acceso al resumen
Evan L. Brittain, Thennapan Thennapan, Bradley A. Maron, et al. Update in Pulmonary Vascular Disease 2016 and 2017. AJRCCM. 2018; 198(Iss 1):13–23.