En octubre del año 2014 nintedanib fue aprobado por la Food and Drug Administration para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con el nombre comercial de OFEV ® y; en enero de 2015 hizo lo propio el Comité de Productos Medicinales para Uso Humano de la European Medicines Agency.
Nintedanib retarda la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática
Mecanismo de acción
Nintedanib (BIBF 1120) es un inhibidor intracelular de la tirosina cinasa, incluidos los receptores del factor de crecimiento plaquetario PDGFR α y β, y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos FGFR 1, 2 y 3 (1,2,3). Nintedanib se liga de forma competitiva al sitio intracelular de unión de la adenosina trifosfato (ATP) de estos receptores bloqueando su auto fosforilación y la cascada de señales estrechamente implicadas en la proliferación, la migración y la diferenciación de los fibroblastos/miofibroblastos pulmonares (1, 2,4,5,6). También inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelio vascular VEGFR 1-3, aunque no se ha aclarado el impacto potencial de esta acción ni la actividad anti-angiogénica de nintedanib en la patogenia de la FPI (1,2,4). Asimismo, nintedanib puede bloquear directamente las kinasas no receptoras Src y Lck relacionados con la proliferación, motilidad, diferenciación y adhesión celulares y, la activación de las células T y células B, respectivamente (4).
Propiedades farmacocinéticas
El humanos, administrado por vía oral, nintedanib alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente en 2 a 4 horas. Después de la ingesta de alimentos, la exposición aumenta un 20% en comparación con la administración en ayunas. La concentración estable en plasma se alcanza a los siete días (7). El 97,8% del medicamento circula unido a las proteínas plasmáticas. La farmacocinética de nintedanib se puede considerar lineal respecto al tiempo (es decir, los datos de una sola dosis pueden extrapolarse a los datos de múltiples dosis).
La reacción metabólica prevalente para nintedanib es la hidrólisis mediada por estearasas con liberación de la fracción de ácido libre BIBF 1202, el cual posteriormente se glucuronida. La eliminación renal es mínima; más del 90% de los metabolitos se eliminan con las heces (7,8)
Interacción medicamentosa
Tan solo una pequeña proporción de la biotransformación de nintedanib se realiza a través de las vías CYP, por lo tanto no son esperables interacciones farmacológicas entre nintedanib y sustratos de CYP.
En tanto nintedanib es un sustrato de la Glicoproteína-P (gp-P), por lo cual sus inductores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) pueden disminuir la exposición a nintedanib; y los inhibidores (ketoconazol, eritromicina o ciclosporina) aumentan la exposición
Experiencia preclínica
Los experimentos iniciales in vitro con BIBF 1000, una molécula similar al nintedanib, mostraron bloqueo de la proliferación, la migración y la transformación de fibroblastos en miofibroblastos, así como la secreción de matriz extracelular (9). Estos hallazgos fueron reconfirmados más recientemente en células de pulmón de pacientes con FPI y también fibroblastos de controles sin fibrosis, en las cuales nintedanib evitó la proliferación celular y la síntesis de colágeno inducida por factores de crecimiento (10).
En modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina o sílice en ratones, se observó que dosis de 50 mg/kg de nintedanib administrado en forma preventiva o terapéutica lograron atenuar la fibrosis, con menor depósito de colágeno. Esta acción antifibrótica y antiinflamatoria fue mediada por la disminución del número de linfocitos y neutrófilos evidenciable en el liquido del lavado broncoalveolar, y disminución de citocinas inflamatorias en el tejido pulmonar (2)
Estudios in vitro e in vivo muestran que nintedanib interfiere el proceso de fibrosis activa.
Experiencia clínica
La eficacia y seguridad de nintedanib se han investigado en los ensayos clínicos fase II (TOMORROW) y fase tres (INPULSIS 1 y 2) cuyos resultados muestran un retraso en la progresión de la enfermedad con un perfil de efectos adversos aceptable.
TOMORROW
El estudio fase II TOMORROW (To Improve Pulmonary Fibrosis with BIBF 1120), randomizado y controlado con placebo, evaluó la efectividad y seguridad de cuatro dosis de nintedanib: (50 mg diarios, 50 mg dos veces al día, 100 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día) en pacientes con FPI. El criterio primario de valoración de eficacia fue la tasa anual de disminución de la capacidad vital forzada (FVC). Secundariamente se evaluaron cambio absoluto de la FVC, capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco) y distancia recorrida en la prueba de la marcha de los seis minutos (6MWD por su sigla en inglés), frecuencia de exacerbaciones agudas y calidad de vida medida por el cuestionario de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Participaron 432 pacientes con diagnóstico de FPI, con FVC ≥ 50% del porcentaje estimado y DLco entre 30% y 79%.
El estudio mostró que la administración de 150 mg de nintedanib cada 12 horas se asoció a una tendencia positiva a la reducción de la pérdida de la FVC y disminución de la frecuencia de exacerbaciones de FPI, con mejoría de la calidad de vida (6)
INPULSIS
Los ensayos clínicos duplicados fase III INPULSIS 1 y 2, doble ciego y aleatorizados, examinaron la eficacia y seguridad de nintedanib versus placebo en pacientes con diagnóstico de FPI. Participaron de los mismos 205 centros en 24 países en América, Europa, Asia y Australia.
Se reclutaron 1066 participantes mayores de 40 años con un diagnóstico de FPI en los cinco años previos según criterios de las guías más recientes de la American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) y Latin American Thoracic Association (ALAT). El diagnóstico fue sustentado en base a una combinación de un patrón de tomografía computarizada de alta resolución (HRCT por su sigla en inglés) y una biopsia quirúrgica de pulmón, cuando fue posible. No obstante, cabe señalar que se incluyeron pacientes con FVC relativamente conservada y algunos con un patrón de “posible neumonía intersticial usual” en la HRCT y, también individuos con enfisema.
En forma aleatoria se asignó a los pacientes, en proporción 3:2, a dos dosis diarias de 150 mg de nintedanib o placebo, por vía oral, durante 52 semanas. En caso de presentarse efectos adversos se suspendió el tratamiento o redujo la dosis a 100 mg cada 12 hs y una vez resuelto el evento se restituyó la dosis original. En pacientes estables por más de 8 semanas antes de su incorporación al protocolo se permitió el uso concomitante de corticoides (prednisona < 15 mg/día). Se estableció como criterio primario de valoración la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (FVC ml/52 semanas) en dos grupos pre-especificados según el grado de deterioro de la función pulmonar en el periodo basal (FVC >70% o ≤ 70% del valor normal previsto)
FVC semana 52º
En ambos estudios el uso de nintedanib se asoció a un retraso significativo de la progresión de la FPI reflejado en una reducción aproximada del 50% en la tasa anual de declinación de la FVC en comparación con placebo (INPULSIS-1 -114.7mL nintedanib vs. -239.9mL placebo; diferencia 125.3 ml; p< 0,001) (INPULSIS-2: -113.6mL nintedanib vs. -207.3mL placebo; diferencia 93.7 ml, p= 0.0002). El análisis conjunto de datos de ambos estudios mostró un beneficio significativo con una diferencia de -109.9 ml por año. La eficacia de nintedanib se observó en pacientes con FVC >70% del valor normal previsto y también en aquellos con FVC basal ≤ 70% del valor normal previsto. Este efecto positivo se reflejó, también, en la curva de cambios absolutos de la FVC respecto de los valores basales en ambos grupos, las cuales se separaron prematuramente y continuaron divergiendo a través del tiempo.
En ambos ensayos INPULSIS la tasa anual de declinación en la FVC fue significativamente menor en el grupo de nintedanib vs. placebo
Desde el punto de vista estadístico, en ambos ensayos INPULSIS el riesgo de progresión (≥ 10 % de pérdida absoluta de la FVC prevista o muerte) fue significativamente menor en los pacientes tratados con nintedanib que en los que recibieron placebo. En el análisis conjunto, el cociente de riesgos (hazard ratio) fue de 0,60 lo que indica una reducción de un 40% del riesgo de progresión en los pacientes tratados con nintedanib en comparación con los que recibieron placebo.
El análisis de sensibilidad de resultados de ambos INPULSIS confirmó que el beneficio de nintedanib se extendió a todos los subgrupos de pacientes (ambos sexos, > o < 65 años de edad, caucásicos o asiáticos, SGRQ inicial > o < 40 puntos, consumo de cigarrillos [actual, antecedentes, nunca], tratamiento o no con corticoides sistémicos o broncodilatadores al iniciarse el estudio (4, 11,12,13), sin que se indentificaran fenotipos con diferencias en la eficacia. Si bien es cierto que que no se observaron diferencias entre pacientes con FVC inicial > o < 70% predicha, se advierte que no hay disponibles datos sobre la eficacia y seguridad de nintedanib en pacientes con FVC < 50% (3).
Objetivos secundarios
La proporción de pacientes con al menos una exacerbación aguda durante las 52 semanas de seguimiento fue de 3.9% en el grupo nintedanib versus 9.6% en el placebo, lo cual resultó en una diferencia significativa en el INPULSIS-2 (p= 0.005). Respecto del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, el análisis de la totalidad de los datos refleja una disminución significativa del riesgo asociada al uso de nintedanib en comparación con el placebo (p= 0.001).
Asimismo, en el INPULSIS-2 se observó un menor deterioro de la calidad de vida medida con el St. George’s Respiratory Questionnaire (2.80 vs. 5.48 placebo, diferencia −2.69; p= 0.02).
Del análisis de los datos de supervivencia surge que la mortalidad global en el transcurso de 52 semanas fue inferior en el grupo tratado con nintedanib (5,5 %) en comparación con el placebo (7,8 %)(14)
Tolerancia y seguridad
Nintedanib se ha estudiado en ensayos clínicos INPULSIS-1 y 2 con más de 1000 pacientes que padecían FPI, los resultados de ambos reflejan un perfil de seguridad aceptable. Más del 90% de los pacientes seleccionados que participaron en los ensayos INPULSIS manifestaron su voluntad de continuar con nintedanib como parte de un ensayo de extensión (14,15)
La proporción de pacientes con 1 o más eventos adversos graves resultó de aproximadamente el 30%, similar en los tratados con nintedanib y en los que recibieron placebo (14,3) La diarrea fue la reacción adversa gastrointestinal más frecuente (62,4 %), de intensidad de leve a moderada y se produjo en los tres primeros meses de tratamiento. El 78,6% de los casos resolvió con tratamiento sintomático y solamente el 4,4% debieron discontinuar el tratamiento por este síntoma (14,3). También se han informado náuseas y vómitos, dolor abdominal, apetito disminuido, y pérdida de peso.
Otro efecto adverso frecuente fue el aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) (13,6 %), reversible al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. También se describe aumento de los niveles de bilirrubina y FA. Se recomienda evaluar niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento y después trimestralmente (7)
La frecuencia de eventos de sangrado fue ligeramente superior en el grupo tratado con nintedanib en comparación con el placebo (10,3 % versus 7,8%, respectivamente), en su mayoría se trató de epistaxis no grave. Los episodios graves ocurrieron con baja frecuencia y en proporción similar en ambos grupos.
El porcentaje de pacientes que sufrió un infarto de miocardio fue mayor en el grupo de nintedanib que en el placebo. Se recomienda tomar precauciones en pacientes con alto riesgo cardiovascular, y valorar la necesidad de interrumpir el tratamiento en caso de presentarse signos o síntomas de isquemia miocárdica aguda.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos hormonales y de barrera ya que nintedanib puede causar daño fetal. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con nintedanib
Precauciones y Contraindicaciones
Dado que no hay experiencia en pacientes con compromiso moderado o grave de la función hepática (ALT o AAT o bilirrubina >1.5 x por encima del límite superior normal) se desaconseja prescribir nintedanib en estos casos (3).
En pacientes con riesgo de sangrado o perforación gastrointestinal (enfermedad conocida, herencia, o medicamentoso) nintedanib solo debe usarse si los beneficios esperados superan el riesgo potencial (3).
También deben tomarse precauciones al indicar nintedanib en pacientes con riesgo cardiovascular, incluyendo enfermedad coronaria y, al igual que con otros inhibidores de la tirosina cinasa también en pacientes que puedan desarrollar una prolongación del intervalo QTc (3,16)
No se han establecido la seguridad y la eficacia de nintedanib en menores de 18 años. Nintedanib está contraindicado en embarazadas ya que puede causar daño fetal. Nintedanib está contraindicado en caso de hipersensibilidad al medicamento, a los maníes, a la soja o a alguno de los excipientes.
Posología
La dosis recomendada es de 150 mg de nintedanib dos veces al día, por vía oral, administrado aproximadamente con 12 horas de diferencia. Las cápsulas se deben tomar con alimentos, y tragarse enteras con agua, sin masticarlas ni partirlas
Poblaciones especiales
No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años, con insuficiencia renal de leve a moderada o con insuficiencia hepática leve.
La dosis reducida de 100 mg dos veces al día solo se recomienda en pacientes que no toleran la dosis plena. Si un paciente no tolera 100 mg dos veces al día el tratamiento se debe suspender
Manejo de efectos adversos
La reducción de la dosis y hasta la interrupción temporal del tratamiento pueden ser necesarias para el manejo de las reacciones adversas.
Específicamente en el caso de complicaciones gastrointestinales el tratamiento se debe suspender cuando no haya respuesta al tratamiento sintomático.
En todos los casos el tratamiento se puede reanudar a la dosis completa o reducida y aumentarse paulatinamente (3).
Combinación con pirfenidona
El tratamiento combinado de nintedanib con pirfenidona se evaluó en un estudio aleatorizado, fase II, con pacientes japoneses con FPI. Se incluyeron 50 pacientes, 21 estaban en tratamiento con pirfenidona (tres dosis diarias de 600 mg por mas de tres meses) Aleatoriamente se los asignó a dos dosis diarias de nintedanib 50 mg o 100 mg por 14 días; o 150 mg por 28 días. Cada uno de los grupos incluía pacientes con pirfenidona. Se informaron efectos adversos en 17 pacientes en monoterapia con nintedanib y en 10/21 con tratamiento combinado. La mayoría de los casos eran trastornos gastrointestinales. Respecto de una posible interacción medicamentosa se halló una tendencia a una menor concentración plasmática máxima y el área bajo la curva en estado basal tanto para nintedanib como para sus metabolitos, al asociarse con pirfenidona (17). El tiempo de tratamiento fue breve y la población estudiada escasa por lo cual algunos autores consideran que esta combinación no debe usarse hasta que estén disponibles datos más confiables, particularmente en lo relacionado con la seguridad (3) .
Consideraciones
Si bien reconocen los beneficios del nintedanib evidenciados en los ensayos clinicos INPULSIS 1 y 2 (18) señalan que se trata de beneficios modestos en pacientes con deterioro leve a moderado de la funcion pulmonar. sobre todo hacen hincapie en el seguimiento a corto plazo y recomiendan realizar estudios a largo plazo para analizar el impacto del tiempo en la duracion de los beneficios y la tolerancia. Se advierte, asimismo, sobre la necesidad de evaluar el riesgo/beneficio en pacientes con deterioro grave de la FVC o comorbilidad grave dado que no hay datos al respecto (3,18).
En su reciente revisión de Mazzei y Richeldi (3)señalan que nintedanib es una opción de primera línea para tratar la FPI, en un amplio espectro de pacientes con diverso grado de compromiso; y aún cuando el deterioro fisiológico sea mínimo pero el paciente pudiese beneficiarse del tratamiento. También lo mencionan como alternativa en caso de fracaso terapéutico previo con pirfenidona. No obstante reconocen que sus efectos no pueden preveerse en forma individual dada la variabilidad del curso evolutivo de la FPI y la imposibilidad de saber cómo hubiese progresado la enfermedad sino se hubiera tratado.
Un punto clave sobre el cual hacen hincapié es la necesidad de no crear falsas expectativas en los pacientes, nintedanib no revierte la enfermedad y tampoco se desconoce si sus beneficios tienen un tiempo límite de duración.
El tratamiento con nintedanib debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática
Bibliografía consultada
1- Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res; 2008; 68:4774-4782.
2- Wollin L, Maillet I, Quesniaux V., et al. Antifibrotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis. J Pharmacol Exp Ther; 2014, 349: 209–220.
3- Mazzei M, Richeldi L, Collard H.Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 1 –9 DOI: 10.1177/1753465815579365
4- Wollin L; Wex E, Pautsch A, et al. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ; 2015, doi: 10.1183/09031936.00174914
5- Grimminger F, Schermuly RT, Ghofrani HA. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(12):956-970
6- Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011; 365:1079-87.
7- Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (2014). OFEV™ (nintedanib) prescribing information. Disponible on line en: http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing+Information/PIs/Ofev/ofev.pdf.
8- Stopfer P, Rathgen K, Bischoff D, et al. Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthy male volunteers. Xenobiotica; 2011; 41: 297–311
9- Chaudhary, Roth G, Hilberg F, et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signaling attenuates fibrosis. Eur Respir J; 2007 29:976-985.
10- Hostettler K, Zhong J, Papakonstantinou E, et al. Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Research 2014, 15:157
11- Costabel U, Richeldi L, Azuma A, et al. Pre-specified subgroup analyses of pooled data from the INPULSIS™ trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. The International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis, Mont Tremblant, Canada, 20–24 September 2014. Disponible on line en: http://www.iclaf.com/conference/index.php/2014/ICLAF/paper/view/106
12- Cottin V, Taniguchi H, Richeldi L, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS™ trials. The International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis, Mont Tremblant, Canada, 20–24 September 2014. Disponible on line en: http://www.iclaf.com/conference/index.php/2014/ICLAF/paper/view/151
13- Kolb M, Inoue Y, Costabel U, et al. Effect of FEV1/FVC ratio on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS™ trials. ICLAF 2014, 18th International Colloquium On Lung And Airway Fibrosis. Disponible on line en: http://www.iclaf.com/conference/index.php/2014/ICLAF/paper/view/149
14- Richeldi L, du Bois R., Raghu G., et al., for the INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071-82.
15- Ryerson C, Collard H. Hot off the breath: a big step forward for idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2014;69:791–792.
16- Ficha técnica o resumen de las características del producto. ANEXO I. Disponible on line en: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150115130436/anx_130436_es.pdf
17-Ogura T, Taniguchi H, Azuma A, et al. Safety and pharmacokinetics of nintedanib and pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2014 Dec doi: 10.1183/09031936.00198013
18- Raghu G, Selman M. Nintedanib and Pirfenidone. New Antifibrotic Treatments Indicated for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Offer Hopes and Raises Questions. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2015; 191(3):252-254.