Glicopirronio es un nuevo antagonista muscarínico de acción prolongada administrado por vía inhalatoria como broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de pacientes con EPOC.
Mecanismo de acción
La broncoconstricción es inducida por la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos (M). Glicopirronio es un antimuscarínico de acción prolongada (LAMA por su sigla en inglés), actúa bloqueando la acción broncoconstrictora del neurotransmisor sobre las células del músculo liso bronquial favoreciendo su dilatación.
El glicopirronio es un antagonista competitivo de los cinco receptores M (M1-M5). Su efecto broncodilatador se debe, fundamentalmente, a su acción sobre los M3 localizados en el músculo liso de la vía aérea sobre los que tienen una alta afinidad, superior a la que tiene por los M2. Esta propiedad es importante dado que el bloqueo de los M2 puede atenuar el mecanismo de retroalimentación inhibitorio de la producción de acetilcolina en detrimento de la acción antimuscarínica; a la vez que puede desencadenar los efectos adversos cardiovasculares. Glicopirronio tiene, además, una menor tasa de disociación. Ambas características le proporciona un efecto broncodilatador prolongado con un baja incidencia de efectos adversos cardiovasculares (1; 2).
Su acción se inicia rápidamente, en aproximadamente 6 minutos, tiempo que es entre cuatro y cinco veces inferior al del tiotropio. Su acción sostenida durante las 24 horas se debe a las altas concentraciones alcanzadas en el pulmón (1; 2)
Características farmacológicas
Luego de la inhalación el glicopirronio se absorbe rápidamente alcanzado el pico de concentración plasmática a los 5 minutos. Administrado por vía inhalatoria, su biodisponibilidad es del 45%. La absorción pulmonar tiene una fase lenta con una vida media aproximada de 3.5 días, aproximadamente el 79% del fármaco pasa al torrente sanguíneo desde donde se elimina rápidamente. En contraste, por vía oral la absorción es apenas del 5% lo cual reduce al minino los efectos adversos derivados de la pequeña cantidad de dosis que pudiera ingresar al tubo digestivo durante la inhalación. El glicopirronio se metaboliza por la vía de la CYP aunque participan numerosas isoenzimas por lo que la inhibición o inducción de las mismas por otros fármacos no produce cambios relevantes en la exposición sistémica. Se elimina principalmente por vía renal, a una tasa muy lenta (1; 3).
Programa GLOW
Los lineamientos GOLD 2011 recomiendan la monoterapia con antagonistas muscarínicos de acción prolongada como primera opción terapéutica en los grupos B, C y D y como tratamiento de segunda línea para el grupo A. Estas directrices establecen como objetivos terapéuticos el alivio de los síntomas, en especial la disnea, la disminución de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, y la mejoría del estado de salud y la tolerancia al ejercicio.
Asimismo recomiendan incluir en el manejo de los pacientes con EPOC estable, no solamente las variables espirométricas sino también el impacto de la enfermedad en la vida del paciente y el riesgo de exacerbaciones a futuro. Es así que, el abordaje del paciente con EPOC aplica un sistema multidimensional como el BODE para predecir las internaciones y mortalidad asociadas a la enfermedad. Al respecto, algunos autores consideran que el LAMA ideal debería mejorar la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y el estado de salud, aliviar los síntomas y disminuir el riesgo de exacerbaciones. En este contexto destacan los resultados de los estudios del Programa Glow (GLycopyrronium bromide in chronic Obstructive pulmonary disease airWays clinical study) los cuales constatan que glicopirronio reúne estos requisitos alcanzando una eficacia comparable a la del tiotropio (1)
El Programa GLOW incluye tres ensayos clínicos fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados contra placebo. En los tres estudios participaron pacientes con EPOC moderada a grave (GOLD 2008) con antecedentes de tabaquismo ≥ 10 paquetes/año, FEV1 < 80% y ≥30% del estimado normal y FEV1/FVC < 0.70. La dosis usada de glicopirronio fue de 50μg/día. El Programa GLOW ha demostrado que glicopirronio mejora función pulmonar e incrementa la tolerancia al ejercicio, disminuye de la disnea y la frecuencia de exacerbaciones, y mejora de la calidad de vida; siendo las diferencias significativas versus placebo y similares a las observadas entre tiotropio y placebo (1)
GLOW 1
El ensayo clínico GLOW1 incluyó 822 pacientes (glicopirronio n= 552; placebo n= 270), con EPOC estable, que recibían corticoides o antagonistas H1 inhalados o intranasales; se extendió por 26 semanas siendo el criterio primario de valoración el FEV1 valle en la semana 12º. Todos los parámetros evaluados mejoraron significativamente en comparación con el placebo (4). Desde el primer día se observó, después de la primera dosis un aumento significativo del FEV1, con una diferencia versus placebo en el FEV1 promedio de 93 ml a los 5 minutos y de 144 ml a los 15 minutos (p< 0.001). Este beneficio se mantuvo durante las 24 horas y hasta la finalización del protocolo. También se observó un alivio de la disnea (Transition Dyspnoea Index; p< 0.001) con una diferencia de 1.04 superior aún a la considerada clínicamente relevante; el 61.3% de los tratados alcanzó este beneficio versus 48.3% en el grupo placebo (p= 0.001). Asimismo, mejoró la calidad de vida observándose una disminución de 4 puntos en el St George's Respiratory Questionnaire (diferencia -2.81; p= 0.004); en tanto un porcentual significativamente superior de pacientes en este grupo obtuvo un beneficio clínicamente relevante (p= 0.006). La superioridad de glicopirronio se reflejó, también, en una prolongación significativa del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación moderada/grave (32%; p= 0.023); disminución del riesgo de exacerbación grave con hospitalización (p= 0.022), internaciones por exacerbación de EPOC (p= 0.024) y un menor número de exacerbaciones moderadas a graves (p= 0.071). También disminuyó, significativamente versus placebo, el uso de medicación de rescate (0.46 puff/día; p= 0.005). Del análisis del diario de síntomas llevado por el mismo paciente surge que un porcentual significativamente mayor de individuos tratados con glicopirronio pudieron realizar sus actividades diarias habituales (diferencia 5.13; p= 0.013 vs. placebo) La seguridad y tolerancia se
consideraron aceptables, con una baja incidencia de efectos adversos cardiacos y otros típicamente antimuscarínicos (4)
GLOW2
En ensayo clínico GLOW2 incluyó 1066 pacientes asignados en proporción 2:1:1 a glicopirronio 50μg o placebo o tiotropio 18μg. El tratamiento se extendió por 52 semanas. Se estableció como criterio primario de valoración del FEV1 valle en la semana 12º (5). Completaron el protocolo 810 pacientes. Desde el primer día se observó, después de la primera dosis de glicopirronio, un aumento significativo del FEV1 promedio (87 ml a los 5 minutos y 143 ml a los 15 minutos) con una diferencia significativa versus placebo (p< 0.001). Para el tiotropio estos valores fueron de 45 ml a los 5 minutos y 78 ml a los 15 minutos (p< 0.001 vs. placebo). Glicopirronio tuvo un inicio de acción más rápido y un efecto posdosis sobre el FEV1 significativamente superior entre los 5 minutos y las 4 horas comparativamente con placebo (p< 0.001) y tiotropio (p< 0.01). La espirometría en la semana 12º reveló un incremento significativo del FEV1 valle (97 ml; p< 0.001) en los grupos glicopirronio y tiotropio (83 ml; p< 0.001). En comparación con placebo, glicopirronio se asoció a una mejoría de la disnea (Transition Dyspnoea Index; diferencia 0.81; p=0.002) y la calidad de vida en la semana 52º (St George's Respiratory Questionnaire; diferencia -3.32; p<0.001). También el tratamiento con glicopirronio se relacionó con prolongación del tiempo hasta la primera exacerbación (34%; p= 0.001 vs. placebo) y disminución de eventos graves tratados con corticoides sistémicos (p= 0.006) o antibióticos (p= 0.026). Asimismo, se constató una disminución del uso de medicación de rescate (p= 0.039 vs. placebo). El diario de los síntomas reveló un porcentual de noches sin despertares y días sin síntomas significativamente más elevado en aquellos tratados con glicopirronio (diferencias 5.21 y 2.73, respectivamente; p< 0.05 vs. placebo). Las diferencias glicopirronio/placebo y tiotropio/placebo fueron similares en todas las mediciones. El perfil de seguridad resultó comparable en los tres grupos, (5)
GLOW3
El ensayo clínico GLOW3, evaluó el impacto del glicopirronio en la tolerancia al ejercicio. El protocolo, de diseño cruzado, incluyó 108 pacientes, tratados con glicopirronio o placebo durante tres semanas, con un intervalo de washout de 14 días. Se estableció como criterio primario de valoración el tiempo de resistencia en bicicleta ergométrica con carga submáxima constante en el día 21º (6). Completaron el protocolo 95 pacientes. Después de tres semanas de tratamiento, glicopirronio por vía inhalatoria se asoció a un incremento del tiempo resistencia significativo versus placebo, con una diferencia entre ambos grupos de 88.93 segundos (21%; p< 0.001). El beneficio fue evidente desde el 1º día cuando se observara un diferencia de 43.1 segundos (10%; p< 0.001). La espirometría reveló un FEV1 valle significativamente mayor en los que recibieron glicopirronio versus placebo ( p< 0.05) a partir del 1º día y sostenido durante los 21 días. También glicopirronio se asoció a un aumento significativo de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio (diferencias 230 y 200 ml en las mediciones realizadas los días 1º y 21º, respectivamente; p< 0.001 vs. placebo); considerándose este resultado reflejo de una disminución de la hiperinsuflación dinámica. Estos cambios se acompañaron de una disminución del volumen residual. También en los pacientes tratados con glicopirronio se
notó una disminución de la disnea (Transition Dyspnoea Index; diferencia 2.29) clínicamente relevante. Las mediciones en la escala Borg CR10 también reflejaron alivio de este síntoma (13% el 1º día; diferencia -0.92; p< 0.05) y 20% al concluir el protocolo (diferencia -1.16; p< 0.05); y una disminución de las molestias en los miembros inferiores significativa versus placebo (p< 0.05). Otro de los beneficios de glicopirronio fue la disminución del uso de medicación de rescate (6)
Seguridad y tolerancia
El análisis conjunto de los ensayos clínicos GLOW 1 y 2 sustenta la seguridad y buena tolerancia de glicopirronio, con una baja frecuencia de efectos adversos cardiovasculares y antimuscarínicos, comparable a la de placebo y tiotropio. En el grupo glicopirronio fueron menos frecuentes los efectos adversos graves (11% vs. placebo 13% vs. tiotropio15%) (1)
Entre los efectos adversos más mayormente informados se enumeran la boca seca, particularmente durante el primer mes, trastornos gastrointestinales, retención urinaria e infecciones urinarias, y nasofaringitis relacionada con la tolerancia local (1).
Posología
Se recomienda inhalar diariamente el contenido una cápsula con 50μg (equivalente a una dosis liberada de 44μg), por la mañana.
La eficacia de una única dosis diaria de 50μg se sustenta en los resultados de los estudios previamente mencionados (4, 5, 6). También aporta evidencias a favor de esta posología un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, en pacientes con EPOC moderada a grave, comparativo de una o dos dosis diarias de 50μg de glicopirronio en periodos de 28 días. Todos los participantes mejoraron su FEV1 significativamente sin que se constataran diferencias significativas entre los esquemas de dosis (7). La administración de una única dosis diaria se asocia a una mejor adherencia al tratamiento.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (> 75 años), insuficiencia renal leve a moderada ni fumadores. En pacientes con una tasa de filtración glomerular 30 ml/min/1.73 m2 o dializados su uso debe evaluarse en el contexto de un cociente riesgo/beneficio y requiere monitoreo constante de efectos adversos.
Sistema de liberación
Un concepto importante para optimizar la eficacia del tratamiento es el dispositivo de inhalación. Los pacientes con EPOC moderada a grave tienen disminuida su capacidad de inspiración para los preparados de polvo seco. Por ende el sistema de debe poseer una baja resistencia interna para permitir la liberación de una dosis efectiva y reproducible. El dispositivo con el cual se comercializa el glicopirronio (Breezhaler®) cumple con este requisito (1).
Se recomienda instruir a los pacientes sobre la importancia de:
- Administrar el medicamento siempre a la misma hora
- En caso de olvido administrar la siguiente dosis tan pronto como sea posible
- No inhalar más de una dosis al día
Mecanismo de acción
En caso de broncoespasmo paradojal (informado con otros broncodilatadores) la indicación es suspender y administrar el tratamiento adecuado. Se recomienda usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria. Existe experiencia limitada con glicopirronio en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia, síndrome del QT prolongado. El uso de glicopirronio en embarazadas y mujeres en periodo de lactancia debe evaluarse en el contexto de un cociente riesgo/beneficio. No se ha demostrado que afecte la fertilidad. Su biodisponibilidad por vía oral es muy baja, apenas un 5%, por lo que su ingesta accidental conlleva mínimo riesgo de intoxicación aguda.
Contraindicaciones
Alergia a los componentes. No se recomienda la coadministración con otros anticolinérgicos.
NO USAR EN EPISODIOS AGUDOS DE BRONCOCONSTRICCIÓN
Terapia combinada
Existen broncodilatadores duales de dosis fijas, entre ellas una combinación de glicopirronio con indacaterol, ambos con una duración de acción de 24 horas que hace posible la administración de una dosis diaria. Su eficacia y seguridad se analizan en el contexto del Programa IGNITE con más de 7000 pacientes, algunos de cuyos resultados ya están disponibles. El estudio SHINE mostró un aumento del FEV1 valle significativo versus monoterapia con indacaterol, glicopirronio y tiotropio (p< 0.001). Por su parte el ensayo clínico ILLUMINATE evidenció una mejoría de la función pulmonar significativa versus dos dosis diarias de salmeterol/fluticasona. En el estudio BRIGHT se notó una mejor tolerancia al ejercicio versus placebo (p= 0.006); en tanto el ENLIGHTEN reflejó perfiles de tolerancia y seguridad comparables con placebo (1)
Legislación vigente
El bromuro de glicopirronio fue aprobado en Europa y Japón en setiembre de 2012. En noviembre del mismo año hizo lo propio el Reino Unido. En Argentina fue aprobada por la ANMAT por la disposición 1597 del mes de marzo del año 2013, y se comercializa con el nombre de Seebri Breezhaler®. Para finales del año 2014 se espera su aprobación en Estados Unidos.
Referencias
1) Buhl R., Banerji D. Profile of glycopyrronium for once-daily treatment of moderate-to-severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis., 2012 ;7 :729-41
2) Ulrik Ch. Once-daily glycopyrronium bromide, a long-acting muscarinic antagonist, for chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of clinical benefit. International Journal of COPD 2012:7 673–678
3) Bartels C., et al. Determination of the pharmacokinetics of glycopyrronium in the lung using a population pharmacokinetic modelling approach. Br J Clin Pharmacol., 2013; 76(6): 868–879
4) D’Urzo A., et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res., 2011;12: 156
5) Kerwin E, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 studyEur Respir J., 2012;40(5):1106-14
6) Beeh K., et al. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. International Journal of COPD 2012:7 503–513
7) Arievich H., et al A novel model-based approach for dose determination of glycopyrronium bromide in COPD. BMC Pulmonary Medicine 2012, 12:74