ABCA3 (ATP binding cassette A3) es una proteína transmembrana transportadora de surfactante pulmonar presente en los cuerpos lamelares de los neumocitos de tipo II. La mutación del gen codificador de la ABCA3 causa de enfermedad pulmonar intersticial infantil (EPII). El genotipo se puede agrupar según su efecto sobre la función ABCA3 en “nulo” (no producenproteína funcional) e “hipomórfico” (variantes sin sentido, pequeñas inserciones o deleciones con alguna función residual). Estos pacientes desarrollan insuficiencia respiratoria grave en el primer año de vida y, dos tercios fallecen en este periodo de no mediar un trasplante de pulmón. Sin embargo, existen evidencias, aunque limitadas, de pacientes que sobreviven más allá de su primer cumpleaños.

Entre enero de 2001 y abril de 2021 se identificaron en la base de datos Kids Lung Register pacientes con diagnóstico de EPII por deficiencia de ABCA3. Se definió EPII por la presencia de taquidisnea, hipoxemia y anomalías difusas en las imágenes, con estudio genético de confirmación. Se incluyeron pacientes portadores de variantes ABCA3 homocigotas y heterocigotas; y se analizaron la tasa de supervivencia y el curso clinico a largo plazo según los genotipos: hipo/hipo, hipo/nulo y nulo/nulo. Asimismo, se registró la suplementación de oxígeno como indicador de insuficiencia respiratoria crónica (cánula nasal, máscara facial o soporte ventilatorio) caracterizando cuatro patrones: (A) sin necesidad desde el comienzo de la enfermedad; (B) requerimiento persistente desde el inicio de la enfermedad; (c) suplementación una o más veces después del inicio de la enfermedad, pero no en la última visita y (D) suplementación una o más veces, incluso en la última visita. Las pruebas de función pulmonar se realizaron a partir de los cuatro años de edad en adelante. La tomografía computada (TC) de tórax se puntuó según los criterios de la Fleischner Society.

Se evaluaron las biopsias de pulmón con un protocolo estandarizado clasificando los cambios histológicos según la gravedad (0= ninguno, 1= discreto, 2= moderado y 3= fuerte)

Resultados

Durante el periodo de estudio se genotipificaron 398/1707 pacientes; n= 142 portaban al menos una variante ABCA3 y n= 79 dos variantes. Se excluyeron los trasplantados, fallecidos o que se perdieron para el seguimiento en el primer año de vida (35/79).

Sobrevivieron más allá del primer año de vida 44 pacientes, que presentaban un genotipo con variantes bialélicas (67,6% hipo/hipo y 62,5% hipo/nulo).

Durante el período de observación, 8/44 pacientes fallecieron o recibieron un trasplante de pulmón. El 27% de aquellos con genotipo “hipo/hipo” sobrevivió más allá de los 12 años de edad. En la última evaluación clínica, la mediana edad era de 6,3 años (n= 9 1–3 años; n= 10 3–6 años; n= 7 9-12 años; n= 4 12- 15 años y n= 9 >15 años) y el 82% continuaba vivo sin trasplante.

Más del 50% de los pacientes necesitaron oxigenoterapia en los primeros 6 meses después del ingreso; a partir de entonces la frecuencia varió entre un 20% y 50% y se redujo a alrededor del 10% en los mayores de 16 años. La supervivencia fue más prolongada en quienes nunca habían necesitado oxigenoterapia suplementaria (15/44, 34%) comparados con aquellos que requirieron suplementos de oxígeno constante (10/44, 22,7%) (9,7 vs. 3,0 años, respectivamente, p=0,0126).

Solo 7/26 participantes fueron capaces de realizar las pruebas de función pulmonar seriadas, observándose enfermedad pulmonar progresiva durante la infancia y la adolescencia. La pérdida promedio de capacidad vital forzada (CVF) fue de aproximadamente 1,1% predicho/año y para VEF 1 fue de alrededor de 1,7% predicho/año. Se destaca la presencia de un patrón restrictivo y, también, obstructivo, en varios pacientes.

Se realizó TC de tórax a 23 pacientes, dividiendo los grupos en <2 años y >2años. En los <2 años los patrones más comunes fueron opacidades en vidrio esmerilado, opacidades lineales o reticulares y consolidaciones focales. En los >2 años las imágenes más frecuentes eran opacidades en vidrio esmerilado, opacidades lineales o reticulares y quistes parenquimatosos. Se observaron más lesiones parenquimatosas quísticas en pacientes >2 años (p=0,0306), lo que sugiere que estas lesiones podrían ser un marcador de progresión.

Sólo en siete pacientes se obtuvo tejido para biopsia en el momento del diagnóstico inicial. El patrón histológico pulmonar fue variable (n= 4 neumonitis crónica de la infancia, n= 1 neumonía intersticial inespecífica, n= 1 bronquiolitis crónica y n= 1 neumonía intersticial descamativa). Las anormalidades histológicas más comunes y severas fueron hiperplasia de neumocitos tipo II, agrandamiento alveolar y engrosamiento del tabique alveolar, acumulación de macrófagos, patrón alveolar de proteinosis o neumonía lipídica e infiltración de células inmunes principalmente linfocitos.

Se intentó vincular la posición de las variantes en los dominios de la proteína ABCA3 con la edad máxima de su portador. Al parecer las variantes patógenas en los dominios IH2, TMD1 y TMD2 estarían relacionadas a supervivencia más prolongada; en tanto las ubicadas en helix2 y NBD2 se asociarían con una vida más breve. No obstante, la distribución no indica claramente el pronóstico.

Conclusión

La enfermedad pulmonar intersticial por deficiencia de ABCA3 progresa durante la infancia y adolescencia, hecho que se ve reflejado en las pruebas de función pulmonar y las imágenes de la TC de alta resolución. El inicio tardío de la enfermedad se asocia con una mayor supervivencia y menos o incluso ninguna necesidad de suplementación de oxígeno. Los autores concluyen que se necesitan urgentemente ensayos clínicos con modificación de genes que permitan desarrollar tratamientos antifibróticos para retrasar el curso de la enfermedad.

Acceso libre al artículo original

Li Y, Seidl E, Knoflach K, et al. ABCA3-related interstitial lung disease beyond infancy. Thorax 2023;78:587–595. https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/78/6/587.full.pdf