El cáncer de pulmón (CaP) con mutaciones en el gen codificador del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) depende de la señal del EGFR. Este tipo de neoplasia es sensible a los inhibidores de la tirosina kinasa. Sin embargo, la mayoría de aquellos con una buena respuesta inicial desarrolla resistencia con progresión de la enfermedad en el término de 1 a 2 años. En el 60% de los casos le mecanismo de resistencia se basa en la aparición de una nueva mutación (EGFRT790M). Se han examinado, en el siguiente ensayo clinico fase 1, la seguridad y eficacia del tratamiento con AZD9291 administrado en dos modalidades: dosis escalonadas y expansión de dosis.

Se trata de un estudio multicéntrico multinacional (34 centros en Asia, Europa, Estados Unidos y Australia) con 253 pacientes con CaP de células no pequeñas. El rango de dosis administrada osciló entre 20 y 240 mg durante 28 días. Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, erupción, náuseas y pérdida del apetito; ninguno limitó la dosis. Se definió “control de la enfermedad” como respuesta completa, parcial o estabilización de la enfermedad. El 84% lograron “controlar su enfermedad”, siendo las tasas de respuesta similares en cada nivel de dosis. El análisis molecular detectó mutaciones EGFRT790M en 138/253 pacientes. En este grupo la tasa de respuesta objetiva fue del 61% y la “control de la enfermedad” del 95%, con un promedio de sobrevida libre de enfermedad de 9.6 meses. En los pacientes sin la mutación la respuesta objetiva fue del 21% y la “control de la enfermedad” del 61%, con un promedio de supervivencia libre de enfermedad de 2.8 meses.

Comentarios

• Este estudio pone de relieve la importancia de reiterar las biopsias y el análisis molecular en pacientes con progresión del CaP de células no pequeñas, en quienes previamente se hubiesen detectado mutaciones del EGFR.
• El desarrollo de mutaciones EGFRT790M luego de un tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa tiene relevancia clínica
• Es probable que CaP evolucione y desarrolle resistencia también a estos nuevos agentes. Esta posibilidad destaca aún más la necesidad del monitoreo mediante análisis molecular para detectar lesiones resistentes e iniciar las investigaciones de nuevos tratamientos

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Pasi A. Jänne, James Chih-Hsin Yang, Dong-Wan Kim., et al. AZD9291 in EGFR Inhibitor–Resistant Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM, 2015;372:1689-1699.