En pacientes con COVID-19 la tormenta de citocinas (CCS-sigla en inglés) es un marcador de gravedad y aumento de la mortalidad. Se analizaron retrospectivamente historias clínicas electrónicas, comparando la mortalidad de pacientes con COVID-19 tratados con diferentes combinaciones de inmunomoduladores. El objetivo era conocer si las terapias inmunomoduladoras impactan en la supervivencia en pacientes con CCS por COVID-19.  

Se incluyeron pacientes hospitalizados entre el 1 de marzo y el 24 de abril de 2020, con PCR positiva para COVID-19, > 18 años de edad; con criterios de CCS (ferritina > 700 ng/mL; proteína C reactiva > 30 mg/dL; o lactato deshidrogenasa (LDH) > 300 U/L) La población examinada se dividió en seis grupos: atención estándar (A), y cinco diferentes combinaciones de inmunomoduladores: corticoides solos (C), corticoides y el anticuerpo anti-IL-6 tocilizumab (CT), corticoides y anti-IL-1 anakinra (CA),  solo tocilizumab (T) y solo anakinra (A). Los esquemas con corticoides consistieron en dexametasona (12 a 15 mg) oral o IV, metilprednisolona (85 a 89 m) IV o prednisona (29 a 33 mg) oral; durante un promedio de 4,5 días, excepto metilprednisolona en los grupos CT y CA (6,5 días). Se mantuvieron los protocolos institucionales de tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina, colchicina y vitamina C. El criterio primario de valoración fue la mortalidad intrahospitalaria.

Resultados

Se incluyeron 5776 pacientes; la mayoría varones (2:1), con una diferencia significativa en la distribución racial: más personas  de raza negra y multirraciales en el grupo A, y  caucasicos en el grupo T.  La mayor parte de la población (> 65%) nunca había fumado; las comorbilidades comunes fueron hipertensión (44%-59%), diabetes (32%-46%) y enfermedades cardiovasculares (5%-14%).

Más del 80% de los pacientes tenían dímero D elevado, de los cuales aproximadamente 20% quintuplicó el límite superior normal. El criterio CCS hallado con mayor frecuencia fue LDH alta (76,2%) sola o en combinación, seguida de ferritina (63,2%) y proteína C reactiva (8,4%). El grupo A mostró niveles medios significativamente más bajos de proteína C reactiva, ferritina y LDH en comparación con los grupos C, CT y CA (p <0,0001).

El  modelo de Cox de ajuste de variables clínicamente importantes halló una asociación estadísticamente significativa entre mayor mortalidad y edad avanzada, condicion desconocida respecto del tabaquismo, Medicaid y seguro por cuenta propia. Mayor mortalidad se observó, también, en pacientes con asma, enfermedad pulmonar intersticial y la necesidad de ventilación mecánica invasiva; títulos más altos de dímero D, trombocitopenia, baja tasa de filtración glomerular, hipernatremia y anomalías en el cociente neutrófilos/linfocitos. Las tasas más bajas de mortalidad se registraron en pacientes con hipertensión y de raza negra.

Los pacientes tratados con el esquema CT mostraron menor mortalidad en comparación con A (índice de riesgo [HR] 0,44; IC del 95% 0,35-0,55; P <0,0001) y los tratados con C (HR 0,66; IC 95% 0,53-0,83; P = 0,004) o la combinación CA (HR 0,64; IC 95% 0,50-0,81; P = 0,003). Los corticoides mejoraron la supervivencia hospitalaria cuando se administraron solos (HR 0,66; IC 95% 0,57-0,76; P <0,0001) o en combinación con tocilizumab (HR 0,43; IC 95%, 0,35-0,55; P <0,0001) o anakinra (HR 0,68; IC 95% 0,57-0,81; P <0,0001) en comparación con la atención estándar.

Aproximadamente el 5% de los pacientes del grupo C desarrolló bacteriemia versus 10% en los grupos CA y CT; el  2% a 3% en los grupos de C, CT y CA desarrollaron fungemia en comparación con el grupo de atención estándar (1,6% y 0,4%, respectivamente). No se informaron bacteriemia ni fungemia en los grupos T ni A.

Comentarios finales 

Como resultado de este gran análisis retrospectivo, los autores concluyen que hubo una asociación entre los esquemas con C, CT o CA y una reducción de la mortalidad hospitalaria para los pacientes con CCS por COVID-19, en comparación con la atención estándar. El beneficio permaneció después de controlar las covariables que pudieran influir en la mortalidad por COVID-19. La combinación CT mostró un resultado superior de supervivencia en comparación con la atención estándar y el tratamiento con C, CA o T. Consignan los autores que los corticoides se han convertido en una opción de tratamiento ampliamente aceptada después que el ensayo clinco RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) demostrara una mejor supervivencia en comparación con la atención estandar en pacientes con o sin ventilación mecánica invasiva inicial. Recientemente, la OMS publicó un metaanálisis apoyando el uso independiente de corticoides en pacientes con COVID-19.

En este estudio, anakinra no mejoró la supervivencia en comparación con la atención estándar hecho que podría atribuirse a que la dosis empleada (100 mg SC 4 x día x 3 días, seguido de una disminucion) fue menor a la aplicada en otros ensayos clinicos. 

A pesar del uso de esquemas terapéuticos similares se observó una mayor supervivencia en  los hospitales de nivel terciario, la diferencia se atribuyó a mayor número de camas de UCI, disponibilidad de subespecialistas o diferencias en datos demográficos de los pacientes. 

En este estudio, la edad y el diagnóstico previo de enfermedad pulmonar intersticial se asociaron con un aumento de la mortalidad, independientemente del grupo de tratamiento. Contrariamente a informes anteriores, la raza negra se asoció con una mejor supervivencia general comparada con la raza blanca, resultado que se atribuyó a variables clínicas no analizadas. La asociación de Medicaid y el seguro autopago con mayor mortalidad se relacionó con la admisión hospitalaria tardía o desventajas socioeconómicas. El nivel alto de dímero D y la trombocitopenia (factores que reflejan la coagulopatia del COVID-19) también se relacionaron significativamente con mortalidad.  

Conclusión

Los autores concluyen que los corticoides, solos o en combinación con tocilizumab o anakinra, redujeron la mortalidad hospitalaria de los pacientes con CCS por COVID-19, en comparación con la atención estándar.

Acceso libre al articulo original

Narain Sonali; Stefanov Dimitre; Chau Alice; et al, on behalf of the Northwell COVID-19 Research Consortium. Comparative Survival Analysis of Immunomodulatory Therapy for Coronavirus Disease 2019 Cytokine Storm. CHEST 2021; 159(3):933-948