Además de la terapia con antibióticos, los lineamientos 2019 de la American Thoracic Society y la Infectious Diseases Society of America para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) abordan el papel de los corticoides como terapia adjunta. La deficiente calidad de la evidencia más la ausencia de beneficio clínico significativo en estudios de mayor calidad resultó en que no se recomendaran corticoides para la mayoría de los pacientes con NAC. En cambio, sí se respaldó el uso de corticoides en adultos con shock séptico refractario resistente a la reanimación con líquidos y soporte vasopresor. A propósito de los pacientes con NAC, graves, potenciales beneficiarios del uso de corticoides, los autores de esta Editorial hacen hincapié en la diferencia en los resultados comunicados por dos grandes ensayos clinicos. El ensayo clínico de EE.UU. informa una tasa de mortalidad a los 60 días similar para el corticoide y el placebo (Meduri GU, y cols. Intensive Care Med 2022; 48:1009-23). El estudio francés (Dequin y cols.) es el que se comenta a continuación y motiva la Editorial.

CAPE-COD

El estudio Community-Acquired Pneumonia: Evaluation of Corticosteroids (CAPE COD), de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado analizó si los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de los corticoides podían disminuir la mortalidad de los pacientes con NAC grave. Se definió NAC grave por la presencia de al menos uno de los siguientes criterios: 1) inicio de ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) con un nivel de presión positiva al final de la espiración de al menos 5 cm de agua; 2) inicio de oxigenoterapia a través de una cánula nasal de alto flujo con una relación presión parcial de oxígeno arterial / fracción inspirada de oxígeno (Pao 2 :Fio 2 ) <300, con Fio 2 50% o más; 3) máscara sin rebreather, relación Pao 2 :Fio 2 estimada <300, acorde con las tablas pre especificadas; 4) puntuación >130 (grupo V asociado con la mayor mortalidad) en el Pulmonary Severity Index. Participaron pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por NAC grave, con tratamiento estándar incluidos los antibióticos y la atención de apoyo. Además, dentro de las 24 horas posteriores al inicio de cualquier criterio de gravedad, los pacientes del grupo tratamiento activo recibieron hidrocortisona intravenosa continua a razón de 200 mg/día los primeros 4 días. Luego, según criterios predefinidos de evolución clínica, se decidió si continuar o no esta medicación durante 8 o 14 días. Independientemente de la duración del tratamiento, la dosis de hidrocortisona se redujo gradualmente de acuerdo con un plan preespecificado y, en todos los casos, el tratamiento se suspendió en el momento del alta de UCI. El otro grupo recibió placebo. El criterio primario de valoración fue mortalidad por cualquier causa a los 28 días.

Al momento de detener el estudio, por la pandemia de COVID-19, se habían aleatorizado 800 pacientes. El segundo análisis intermedio planificado incluyó datos de 795 pacientes. Para el día 28 habían fallecido 25/400 pacientes (6.2%) en el grupo de hidrocortisona y 47/395 (11.9%) en el grupo de placebo (diferencia absoluta, -5.6 porcentaje puntos; P= 0.006). El beneficio en la tasa de mortalidad se objetivó también en la evaluación a los 90 días. Se realizó un análisis específico en el grupo que no estaba bajo ventilación mecánica al inicio del estudio. Recibieron intubación endotraqueal 40/222 (18.0%) en el grupo de hidrocortisona y 65/220 (29.5%) en el placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0.59). Al ingresar al protocolo, no habían recibido ventilación invasiva (VI) n=618 pacientes, la incidencia acumulada de este tratamiento antes del día 28 fue del 19.5% en el grupo hidrocortisona y 27.7% en el placebo. Entre los no tratados con vasopresores al inicio del estudio, al día 28 se habían indicado estos medicamentos en 55/359 (15.3%) del grupo hidrocortisona y en 86/344 (25.0%) del grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0.59). Durante los primeros 28 días posteriores a la aleatorización, hubo 169 eventos adversos graves en 151/795 pacientes (19.0%; n=70 hidrocortisona vs. n=99). Se produjeron infecciones intrahospitalarias adquiridas en la UCI en el 9.8% de los que recibieron hidrocortisona y el 11.1% del grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos 0.87). El sangrado gastrointestinal fue infrecuente. Los tratados con hidrocortisona recibieron dosis diarias más altas de insulina durante la primera semana de tratamiento, consistente con los efectos farmacodinámicos de los glucocorticoides.

Los autores concluyen que, entre los pacientes con neumonía grave adquirida en la comunidad, internados en UCI, los tratados con hidrocortisona tuvieron un menor riesgo de muerte el día 28 en comparación con el grupo placebo.

Comentarios finales y conclusión

Respecto de las diferencias entre los ensayos de EE. UU. y Francia los autores de la Editorial las relacionan con la amplia mayoría de varones en el ensayo de EEUU, quienes se beneficiarían menos de los corticoides. También consideraron crítico el momento de inicio de los corticoides que en el ensayo francés fue en las primeras 24 horas vs. hasta 96 horas en el de EE.UU. Otra diferencia se relacionaría con el agente microbiológico causal de la NAC. En el estudio francés la mayoría tenían infecciones bacterianas con valores elevados de proteína C reactiva que responden mejor a los corticoides.

Los autores concluyen que, al momento actual, la evidencia favorece la administración temprana (<24 horas) de corticoides en adultos con NAC grave que cumplen los siguientes criterios derivados del ensayo clínico CAPE-COD: insuficiencia respiratoria con oxigenoterapia de alto flujo, ingreso en UCI y ausencia de shock séptico e influenza. En pacientes con shock séptico consideran que se deben priorizar las pautas existentes para este tipo de cuadro clínico. Los autores hacen hincapié en la relevancia de las pruebas moleculares para identificar patógenos y los biomarcadores inflamatorios para desarrollar abordajes acordes a la llamada “medicina de precisión”.

Acceso libre al artículo original

P.F. Dequin, F. Meziani, J.P. Quenot, et al., for the CRICS-TriGGERSep Network. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med 2023;388:1931-41. DOI: 10.1056/NEJMoa2215145 

Joshua P. Metlay, and Grant W. Waterer. Time to Treat Severe Community- Acquired Pneumonia with Steroids? N Engl J Med 2023;388:2001-02. DOI: 10.1056/NEJMe2302544