Durante su evolución, los pacientes con enfermedades del intersticio pulmonar  suelen desarrollar diversas complicaciones, particularmente los tratados durante períodos prolongados con corticoides o inmunodepresores, y aquellos cuya enfermedad evoluciona a fibrosis pulmonar.

 Insuficiencia respiratoria 

La insuficiencia respiratoria crónica es característica de las fases avanzadas de estas enfermedades y representa la causa de muerte en aproximadamente el 40% de los pacientes.

Los pacientes con enfermedades del intersticio pulmonar que evolucionan a  fibrosis suelen presentar insuficiencia respiratoria aguda rápidamente progresiva. En aproximadamente un 30 a 40% de los casos el episodio de exacerbación es consecuencia de una infección respiratoria, otras veces se la atribuye a una forma fulminante de la enfermedad. El pronóstico de esta forma es muy malo y la tasa de mortalidad en estos casos alcanza al 90%.

 Infecciones respiratorias 

La infecciones respiratorias se ven favorecidas por la presencia de bronquiectasias, alteraciones de la función de las cilias de la mucosa respiratoria y la depresión de la inmunidad ocasionada por los corticoides e inmunodepresores.

En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática o silicosis son particularmente frecuentes las infecciones por hongos y la tuberculosis pulmonar.

La sarcoidosis con frecuencia se asocia a lesiones de tipo cavitarias que suelen ser colonizadas por hongos, usualmente Aspergillus, formándose un micetoma

 Hipertensión pulmonar 

El 70% de los pacientes en etapas avanzadas de las enfermedades del intersticio pulmonar que evolucionan a fibrosis desarrollan hipertensión pulmonar con compromiso cardiaco. Esta complicación es la causa de la muerte en el 30% de los casos.

 Cáncer de pulmón 

En la fibrosis pulmonar idiopática y en la asbestosis existe una elevada incidencia de cáncer de pulmón, superior a la de la población general.

Tromboembolia pulmonar 

La embolia de pulmón es la causa de muerte del 3 al 7% de los pacientes. Son factores de riesgo la falta de actividad física, la insuficiencia cardíaca derecha y el cáncer de pulmón.

  Neumotórax 

El desarrollo de neumotórax es un acontecimiento poco frecuente pero, en pacientes con función pulmonar comprometida puede ser grave y llevar a la insuficiencia respiratoria. Es de difícil tratamiento ya que la rigidez del tejido pulmonar impide la reexpansión del pulmón después del correspondiente drenaje.