A propósito de un caso clinico los autores desarrollaron un plan de manejo multidisciplinario del asma grave. Se trata de un hombre de 56 años con asma de difícil control y antecedentes de cuatro exacerbaciones tratadas con corticoides orales (CO) en el último año, a pesar del tratamiento con corticoides inhalados (CI) en dosis altas/ agonista beta 2 de acción prolongada (LABA), antagonista muscarínico inhalado de acción prolongada (LAMA) y antagonista del receptor de leucotrienos (AL) por vía oral.

Se constatan sibilancias espiratorias y un flujo máximo de 350 l/min (previsto, 516 l/min). Luego de evaluar adherencia al tratamiento y excluir comorbilidades relevantes, se diagnosticó asma grave con inflamación de las vías respiratorias tipo 2 resistente a los CI. La pregunta es “¿es este paciente candidato a opciones terapéuticas más avanzadas?”

Diagnóstico
El diagnóstico diferencial entre asma "difícil" y "grave" (Tabla 1) depende de un abordaje multidisciplinario, uno de cuyos componentes son los biomarcadores tipo 2 de inflamación de la vía aérea que definen el fenotipo de enfermedad y orientan el tratamiento específico, en particular el uso de corticoides cuyo uso debe estar guiado por la evidencia objetiva de inflamación y no únicamente por la presencia de síntomas.

Tabla 1: Diagnóstico diferencial “Asma difícil de tratar” versus “Asma grave”

GINA Step 4-5

+ Asma incontrolada

Diagnóstico confirmado de asma + optimización de factores asociados (GINA Step 4-5, buena técnica de inhalación, Buena adherencia) + Asma incontrolada

Asma grave frecuente (≥ 2) ataques/año anterior

ACQ > 1,5

Valores bajos de todos los siguientes 

<0,15

Eos esputo 

FeNO

<25 ppb

Abreviaturas: ACQ: Cuestionario de control del asma; Eos sangre: recuento de eosinófilos en sangre (x109 células/L); Eos esputo: eosinófilos en esputo (%); FeNO: fracción de óxido nítrico exhalado (ppb).

La limitación del flujo de aire está indicada por un cociente VEF1/CVF  <0,7 (<0,75-80 en adultos jóvenes) y un VEF1 <80% previsto. A menudo, en un paciente con asma grave la espirometría es normal o casi normal y la evaluación de la reversibilidad a con B2 agonistas de inicio rápido revela limitación variable del flujo de aire. La ausencia persistente de limitación del flujo de aire en un paciente sintomático debe alertar al médico sobre la posibilidad de un diagnóstico incorrecto; en esos casos resulta útil la prueba de provocación con metacolina o ejercicio.

¿Asma no controlada?
Un ataque de asma severo se define por el requerimiento de corticoides sistémicos durante más de tres días y se cuantifica mediante el cuestionario de control del asma (ACQ-5) (> 1,5 sugiere asma mal controlada; un cambio de 0,5 entre visitas es clínicamente significativo). El mejor predictor de una crisis de asma en el futuro es el antecedente de un ataque en el último año.

¿La persistencia de los síntomas se debe a asma?
Es fundamental identificar comorbilidades (EPOC, bronquiectasias, disfunción de las cuerdas vocales, trastornos del sueño, etc.) responsables de síntomas respiratorios que puedan afectar la respuesta terapéutica y conducir a una escalada de la terapia. Reconocer su coexistencia posibilita un tratamiento personalizado. Es así que existen una serie de aspectos que “se deben preguntar” en pacientes con sospecha de asma grave: 1) Etiología y otros contribuyentes (exposición ambiental y laboral, mascotas, alergias, tabaquismo y vapeo, drogas por vía respiratoria, embarazo). 2) Historial del asma (edad de inicio, método de diagnóstico, cuidados críticos, crisis graves,  desencadenantes y síntomas habituales de los ataques, control actual de la enfermedad, respuesta a los corticosteroides sistémicos. 3) Terapias actuales y previas incluidos los medicamentos de venta libre, tratamientos de control y alivio de síntomas considerados eficaces o no, barreras para la adherencia al tratamiento, historial de vacunas. 4) Comorbilidades en general;  afecciones con inflamación tipo 2 (nariz, sinusitis y enfermedades de la piel); Aspergilosis broncopulmonar alérgica, neumonía eosinofílica crónica, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Causas ambientales
La exposición a alergenos puede ser un factor corregible de asma no controlada. Irritantes como el humo del cigarrillo se asocian con asma grave con mala respuesta al tratamiento existen evidencias de que dejar de fumar mejora el control del asma. El asma ocupacional debe considerarse en asma de inicio en la edad adulta y en pacientes con cambios marcados en el control de su enfermedad.

Adherencia
Hasta el 80% de los pacientes con asma y tratamiento intensivo no tienen buena adherencia. Esta circunstancia puede ser intencional (creencias, emociones y preferencias) o involuntaria (olvido, regímenes complicados o mala técnica de inhalación). Ambos casos resultan en un tratamiento deficiente y un diagnóstico erróneo de asma grave. Son métodos para investigar la adherencia los dosajes en sangre de los niveles de fármaco (prednisolona o teofilina), el control del número de recetas, el monitoreo remoto de los disparos del inhalador. También indica mala adherencia a CI la persistencia de niveles altos de  FeNO y la  prueba de supresión de FeNO.

Fenotipo de asma grave y rol de los biomarcadores
Es clave identificar el fenotipo inflamatorio de las vías respiratorias inferiores (Tabla 2). La inflamación  eosinofílica Tipo 2-alta está mediada por las citocinas T2 IL-4, IL-5 e IL-13. El recuento de eosinófilos en sangre y FENO son los biomarcadores más prácticos para determinar el fenotipo inflamatorio de las vías respiratorias inferiores. La inflamación eosinofílica puede aparecer con recuentos de 0,15 x 109/L, pero la inflamación T2 y las exacerbaciones aumentan a partir de recuentos de eosinófilos > 0,30 x 109/L. En cambio, es poco probable que exista eosinofilia en el esputo con recuentos sanguíneos <0,15 x 109/L y FENO <25 ppb. Se postula que la FENO y el recuento de eosinófilos en sangre periférica proporcionan información mecánica de distintos compartimentos inmunitarios: la FENO refleja la actividad de las vías respiratorias tipo 2 y la quimiotaxis hacia el compartimento de las vías respiratorias; mientras que los eosinófilos sanguíneos reflejan el conjunto de células efectoras disponibles y la IL-5 circulante.

Los pacientes con enfermedad mediada por T2 tienen un mayor riesgo de ataques de asma y responden bien a los corticoides. Contrariamente un perfil T2-bajo debe orientar la búsqueda de causas alternativas de morbilidad (infección de las vías respiratorias) y reducir el uso de corticoides. La disminucion (desescalada) de CO guiada por biomarcadores es segura y puede desenmascarar el estado T2 en hasta el 95% de los pacientes con asma grave incontrolada.

Tabla 2: Asma grave: biomarcadores

Biomarcador

Valor de corte

Asociación con respuesta terapéutica

Eosinófilos en sangre

≥ 0.15 x 109/L

Anti-TSLP

Eosinófilos en esputo

≥ 0.2%

Anti-IL4Ralfa

FeNO

≥ 25 ppb

Anti-TSLP

Imágenes
Excluidas una mala adherencia o técnica de inhalación, se recomienda realizar al menos una radiografía de tórax y una TC de tórax de alta resolución. En el contexto de altos niveles de inflamación T2, estos exámenes pueden identificar signos de enfermedad pulmonar eosinófila (Aspergilosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis  o neumonía eosinofílica crónica) Por el contrario, en ausencia de signos de inflamación T2, se pueden observar infección crónica de las vías respiratorias o patologías no relacionada con el asma (enfermedad traqueal o parenquimatosa, bronquiectasias, enfisema). También la TC se solicita previamente a una broncoscopía. La broncoscopía puede identificar otras comorbilidades (disfunción de las cuerdas vocales, reflujo laringofaríngeo, estrechamiento fijo de las vías respiratorias, infección de las vías respiratorias), y permite tomar muestras por BAL o biopsia endobronquial. En pacientes con síntomas sugestivos de rinosinusitis crónica se solicita TC de los senos nasales

Estudios adicionales
La comorbilidad extrapulmonar es frecuente en asma grave (efectos adversos de los corticoides, fibrosis quística, dispepsia, enfermedad por reflujo, alteraciones de la respiración durante el sueño, etc.) No obstante, no se investigan sistemáticamente todas, sino que evalúa la probabilidad pretest y la probabilidad de que el resultado modifique el manejo del paciente. Quizás la única excepción podría ser la sospecha de granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, en cuyo caso se debe iniciar tratamiento con corticoides en forma inmediata dado que, no tratada, conlleva el riesgo de morbilidad grave.

Los efectos adversos de los corticoides están relacionados con todo el rango de dosis de prednisona y son acumulativos. Se recomienda realizar periódicamente exámenes de hemoglobina glicosilada, monitoreo de presión arterial, medición densidad mineral ósea, y examen oftalmológico.

Comentarios finales y conclusión
Los autores destacan el trabajo en equipo para desarrollar un plan estándar de manejo de los pacientes derivados a su “Clínica de vías aéreas especiales” (Figura 3). Este abordaje se focaliza en la identificación de mecanismos o rasgos tratables en lugar de tratar síntomas potencialmente no relacionados. Finalmente indican que su estrategia tiene una única dirección como es la de  ajustar la intensidad del tratamiento a la gravedad de la enfermedad.

Figura 3: Algoritmo para evaluar y manejar pacientes con asma grave (Tomado de Simon Couillard; David J. Jackson; Michael E. Wechsler; and Ian D. Pavord. CHEST 2021; 160(6):2019-2029).

Nota al pie: *Adherencia se evalúa idealmente en cada nuevo paciente, pero ciertamente debe confirmarse antes de la prescripción biológica. #Biomarcador alto (eosinófilos en sangre >/= 0.15 x 109 células/L o FENO >/= 25 ppb. †Por lo general, una combinación de broncodilatador de acción prolongada / dosis baja de corticoide inhalado más un muscarínico de acción prolongada. Abreviaturas: ACQ= Cuestionario de control del asma; MART= terapia de mantenimiento y alivio.

Acceso al resumen
How I Do It: Workup of Severe Asthma Simon Couillard; David J. Jackson; Michael E. Wechsler; and Ian D. Pavord. CHEST 2021; 160(6):2019-2029.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34265308/