La causa de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) sigue siendo desconocida, pero las investigaciones recientes han identificado mutaciones heterocigotas en cuatro genes relacionados con el acortamiento de los telómeros como clave de su patogénesis y supervivencia. Clínicamente, un diagnostico de FPI predice una más rápida progresión de la enfermedad y una menor esperanza de vida en comparación con las enfermedades intersticiales del pulmón No FPI.  

Se identificaron y analizaron los datos clínicos de  115 pacientes de 64 familias con fibrosis pulmonar y mutaciones en al menos uno de los cuatro genes codificadores de acortamiento de los telómeros: telomerasa transcriptasa inversa (TERT) (n= 75), componente ARN de la telomerasa (TERC) (n= 7), regulador de la de elongación telomérica de la helicasa 1 (RTEL1) (n= 14) y  ribonucleasa específica poly(A) - (PARN) (n= 19). El objetivo fue probar la hipótesis de que los pacientes con fibrosis pulmonar debido a mutaciones genéticas heterocigotas en TERC, TERC, RTEL1 o PARN comparten un fenotipo clínico común y un curso clínico progresivo.

Los pacientes con mutaciones del TERC se diagnosticaron a una edad más temprana que aquellos con mutaciones PARN (51±11 años versus 64±8 años; p= 0,03) y presentaron una mayor incidencia de comorbilidades hematológicas

De los 77 pacientes con diagnóstico multidisciplinario, aproximadamente la mitad (46%) tenían FPI; otros tenían fibrosis pulmonar inclasificable (20%), neumonitis por hipersensibilidad crónica (12%), fibroelastosis pleuroparenquimatosa (10%), neumonía intersticial con características autoinmunes (7%), neumonía intersticial idiopática (4%),  y fibrosis intersticial relacionada con enfermedad de tejido conectivo (3%).  Se observó que miembros de una misma familia con frecuencia tenían diagnósticos discordantes, a pesar de haber heredado la misma mutación genética. Esta falta de coincidencia (⩾2 afectados miembros de la misma familia) en el diagnostico de enfermedad pulmonar intersticial se halló en un 80% de las familias, en tanto sólo en el 20% los diagnosticos coincidían plenamente.

Se analizaron las tomografías de torax de 73 pacientes; 47% tenía patrón definido de neumonía intersticial usual (UIP),  un tercio calificó como posible UIP y 20% se consideraron incompatibles con UIP. Hubo una asociación significativa entre enfisema y grupo genético (p= 0.032) (RTEL1 40%, p= 0,026; y TERC 40%, p= 0.028) No se observaron asociaciones estadísticamente significativas entre patrones histopatológicos y las diferentes mutaciones genéticas.

Esta cohorte nueve familias (cuatro con TERC, dos con RTEL1 y tres con mutaciones PARN) estaban integradas por individuos de más de una generación, hallándose evidencias de anticipación genética en portadores de las mutaciones de TERC y RTEL1 (p = 0,003 y p = 0.018, respectivamente). 

La tasa promedio de disminución de la CVF fue de 300 mL·año−1; y la de DLCO 1.7 mL·min−1 por mmHg·año−1, sin relación con las distintas mutaciones ni diagnósticos. La mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte o trasplante fue de 2,87 años, sin diferencias significativas entre grupos de mutación o pacientes con diagnostico de FPI versus enfermedades No FPI.

Conclusión

Los autores concluyen que las mutaciones genéticas en TERC, TERT y PARN, RTEL1 están asociadas con el desarrollo del sindrome de telómero corto  o "telomeropatía" caracterizado por anormalidades sistémicas incluyendo disfunción de la médula ósea, cirrosis hepática y envejecimiento precoz, siendo la fibrosis pulmonar el fenotipo más común asociado a mutaciones de la telomerasa. Llaman la atención sobre la escasa correlación genotipo/fenotipo enfermedad pulmonar intersticial y advierten sobre la intervención de otros factores, tanto genéticos (polimorfismo del MUC5B; sexo femenino) como ambientales (inhalación de agentes fibrogénicos). No obstante, independientemente del fenotipo, la característica común a todas estas mutaciones es el deterioro progresivo. Señalan la necesidad de ampliar los estudios para determinar la utilidad de identificar estas mutaciones genéticas como biomarcadores para orientar los tratamientos y predecir evolución en pacientes con fibrosis pulmonar familiar.

Acceso al resumen

Chad A. Newton, Kiran Batra, Jose Torrealba, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J 2016; 48: 1710–1720