Expertos del Colegio Americano de Reumatología (ACR sigla en inglés) y el Colegio Americano de Médicos del Tórax (CHEST sigla en inglés) diseñaron una guía de recomendaciones basadas en evidencia sobre el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en adultos con enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS) (ERAS/EPI).

El equipo multidisciplinario reunió reumatólogos, metodólogos, neumólogos y radiólogos; también, se convocó un panel de pacientes con ERAS incluidas la esclerosis sistémica (ES), la artritis reumatoidea (AR), miopatías inflamatorias idiopáticas (MII - polimiositis, dermatomiositis, síndrome antisintetasa, miopatía necrotizante inmunomediada), enfermedad mixta del tejido conectivo mixto (EMTC) y enfermedad de Sjögren (ESj). Esta guía se aplica sólo a adultos con las afecciones enumeradas, con excepción de quienes estén gestando o amamantando.

Se realizaron preguntas clínicamente relevantes sobre población, intervención, comparadores y resultados y, una revisión sistemática de la literatura calificando la calidad de la evidencia (alta, moderada, baja o muy baja). Los pacientes aportaron sus valores y preferencias relacionadas con la detección, el seguimiento y el tratamiento de la EPI. El panel de votación conformado por expertos y pacientes revisó el informe de evidencia, formularon y votaron las recomendaciones. El consenso requirió ≥70% de acuerdo en ambas direcciones y una calificación de fuerte o condicional para hacer una recomendación.

Se generaron treinta y cinco recomendaciones (incluidas dos recomendaciones sólidas) para tratamiento de primera línea, terapia de la progresión a pesar del tratamiento de primera línea para la EPI y, tratamiento de la EPI rápidamente progresiva. Las recomendaciones sólidas indican confianza en que los beneficios de una la intervención superan claramente los daños (o viceversa); las condicionales denotan incertidumbre con respecto al beneficio neto.

Definiciones

Intervenciones: metotrexato, leflunomida, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, inhibidores de la calcineurina (ICN), inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi), tocilizumab, rituximab, abatacept, inhibidores de JAK (JAKi), agentes antifibróticos (pirfenidona; nintedanib), glucocorticoides (prednisona oral, metilprednisolona intravenosa), inmunoglobulina intravenosa (IGIV), intercambio de plasma y derivaciones para trasplante de células madre y pulmón.

Criterios de valoración: muerte, discapacidad, calidad de vida y eventos adversos (incluidos graves), toxicidad que lleva a la interrupción y otras reacciones adversas. Los criterios secundarios fueron actividad /progresión de la enfermedad definida por la capacidad vital forzada (CVF), capacidad de difusión capacidad de monóxido de carbono (DLCO) y cambios en la extensión o progresión de la EPI en la tomografía computada de alta resolución de tórax (TCAR de tórax).

Progresión de la EPI: se aplicaron los criterios del ensayo INBUILD (disminución CVF ≥10% del valor previsto, disminución de la CVF 5% a <10% del valor previsto y empeoramiento de los síntomas respiratorios o aumento fibrosis en la TCAR de tórax o empeoramiento de los síntomas respiratorios y aumento de la fibrosis, todo en 24 meses. Estos criterios no son un requisitopara el seguimiento de rutina y la toma de decisiones clínicas. ERAS/EPI rápidamente progresiva: EPI-RP es un subgrupo caracterizado por progresión en dias o semanas a alto requerimiento de oxígeno o intubación sin una causa documentada, se puede observar en un diagnóstico de neumonía intersticial aguda.

ERAS/EPI

En cuanto a las opciones de tratamiento inicial no se enfatiza una secuencia obligatoria; no obstante se propone un rango de opciones “preferidas” o “adicionales” para la EPI

(Figura 1)

 

Nota: Los tratamientos son "preferidos" o "adicionales" y se enumeran según una jerarquía establecida por votación directa, aunque el panel señaló que la elección de la terapia de primera línea dependía de criterios específicos y factores del paciente. En todas las enfermedades, el micofenolato se recomendó condicionalmente frente a otras terapias.

Abreviaturas: CNi: inhibidor de la calcineurina; GC: glucocorticoide; EPI, enfermedad pulmonar intersticial; JAKi, inhibidor de JAK; EMTC, enfermedad mixta del tejido conectivo.

 

ERAS/EPI distinta de ERAS-ES/EPI

Recomendación condicional como tratamiento de primera línea

1) corticoides a corto plazo (3 meses o menos), dosis y elección de las vías oral versus intravenosa depende de la gravedad de la enfermedad.

2) micofenolato, rituximab, ciclofosfamida y azatioprina.

Recomendación condicional de manejo médico óptimo sobre la derivación para trasplante de células madre o pulmón como tratamiento de primera línea para la EPI.

Recomendación condicional contra leflunomida, metotrexato, TNFi, abatacept y pirfenidona, IgIV o recambio plasmático como opciones de tratamiento de primera línea para la EPI.

Recomendación condicional en contra de agregar nintedanib o pirfenidona a micofenolato, en pacientes sin evidencia de progresión de EPI que están en tratamiento con este último.

Recomendación condicional en contra de combinar nintedanib o pirfenidona con micofenolato versus micofenolato monoterapia como tratamiento de 1º línea

ERAS- SjD/EPI, MII/EPI y EMTC/EPI

Recomendación condicional contra nintedanib como opción de primera línea para EPI.

ERAS-AR/EPI

Sin consenso sobre nintedanib como primera línea para EPI.

ERAS-MII/EPI,

Recomendación condicional JAKi, ICN como opción de tratamiento de primera línea para la EPI.

ERAS-EPI no MII/EPI

Recomendación condicional contra JAKi y CNi como tratamiento de primera línea para la EPI.

ERAS-EMTC y fenotipo ES (anticuerpos ES) y ERAS-ES/EPI

Recomendación condicional como tratamiento de primera línea tocilizumab como opción para la EPI.

EMTC y fenotipo ES Los corticoides deben usarse con precaución dado el riesgo de crisis renal esclerodérmica.

ES/EPI

Recomendación fuerte en contra del uso de corticoides como tratamiento de primera línea de la EPI y, también, en caso de progresión.

Recomendación condicional como tratamiento de primera línea nintedanib como opción para la EPI.

ERAS/EPI y progresión de la EPI a pesar del tratamiento inicial de la EPI

(Figura 2)

 

Nota: Los tratamientos son "preferidos" o "adicionales" y se enumeran según una jerarquía establecida por votación directa, aunque el panel señaló que la elección de la terapia de primera línea dependía de criterios específicos y factores del paciente.

Abreviaturas: ATCMH: autotrasplante de células madre hematopoyéticas; CNi, inhibidor de la calcineurina; TC, tomografía computada; GC, glucocorticoide; EPI, enfermedad pulmonar intersticial; IVIG, inmunoglobulina intravenosa; JAKi, inhibidor de JAK; EMTC, enfermedad mixta del tejido conectivo; MDA-5, proteína 5 asociada a diferenciación melanoma; ERAS, enfermedad reumática autoinmune sistémica

En caso de dosis subóptima del tratamiento de 1º línea por intolerancia se recomienda considerar una terapia alternativa de primera línea. La decisión sobre si cambiar el tratamiento actual o agregar otro medicamento depende de la terapia en curso y cuál sería el fármaco a agregar. Por lo general, la ciclofosfamida no se usa en combinación con otras terapias, mientras que otros fármacos pueden usarse individualmente o en combinación. La decisión sobre el uso de nintedanib versus inmunosupresión depende del ritmo de progresión y la extensión de la fibrosis o la presencia de un patrón de neumonía intersticial habitual en la TC de tórax.

ERAS-/profesión de EPI

Recomendación condicional en contra del uso de corticoides a largo plazo (> 3 meses) como tratamiento de primera línea de la EPI. Los corticoides a corto plazo pueden ser útiles en algunos pacientes con exacerbaciones o como puente al cambiar de tratamiento.

Recomendación condicional contra el intercambio de plasma

Recomendación condicional como tratamiento de primera línea de la EPI micofenolato, rituximab, ciclofosfamida, y nintedanib.

Recomendación condicional en contra de agregar pirfenidona

ERAS-ES/profesión de EPI

Recomendación fuerte contra del uso de corticoides a largo plazo (> 3 meses) como tratamiento de primera línea de la EPI

Recomendación condicional de derivar para trasplante de células madre o pulmón

ERAS-AR/ progresión de EPI

Recomendación condicional de agregar pirfenidona

ES/EPI; EMTC/EPI, AR/ progresión de EPI

Recomendación condicional tocilizumab como opción terapéutica

ERAS-SjD/EPI; ERAS-MII/ progresión EPI

Recomendación condicional contra tocilizumab como opción terapéutica

ERAS- MII/progresión EPI

Recomendación condicional CNi, JAKi como opción terapéutica

ERAS-no /MII progresión EPI

Recomendación condicional contra CNi como opción terapéutica

ERAS-MII y ERAS-EMT/ progresión EPI

Recomendación condicional agregar IVIG como opción terapéutica

Pacientes con anti-MDA-5

recomendación condicional de JAKi como opción terapéutica

ERAS/EPI rápidamente progresiva

Este término, históricamente conocido como neumonitis intersticial aguda, describe a los pacientes que pasan de un buen estado clinico a la insuficiencia respiratoria (requerimiento de oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica) en unos días a semanas. Esta denominación se ha utilizado en el contexto de MII- MDA-5.

Un dato a tener en cuenta es que fibrosis pulmonar progresiva (FPP) y EPI fibrosante progresiva (EPI-FP) son entidades distintas de la EPI-RP y no son términos intercambiables. Se consideraron para la EPI-RP varios abordajes. Monoterapia con corticoides orales/intravenosos, micofenolato, azatioprina, CNI, rituximab y ciclofosfamida; terapia de combinación dual con corticoides más una de las terapias anteriores; combinación triple con corticoides más dos de las anteriores. Rituximab y ciclofosfamida se recomiendan en lugar de IVIG; sin embargo, si existe riesgo de infección puede optarse por IVIG.

ERAS/EPI-RP

Recomendación condicional de pulsos de metilprednisolona intravenosa como tratamiento de primera línea

Recomendación condicional rituximab, ciclofosfamida, IVIG, micofenolato, CNi, y JAKi como opciones de tratamiento de primera línea.

Recomendación condicional contra metotrexato, leflunomida, azatioprina, TNFi, abatacept, tocilizumab, nintedanib, pirfenidona, e intercambio de plasma como opciones terapéuticas de 1º línea

Recomendación condicional terapia combinada inicial, triple en pacientes MDA- 5 confirmado o sospechado; doble o triple en pacientes sin MDA-5 confirmado o sospechado, de preferencia sobre la monoterapia como tratamiento de primera línea.

Recomendación condicional contra de la derivación para trasplante de células madre por sobre el manejo médico óptimo como tratamiento de primera línea para EPI-RP

Recomendación condicional de derivación temprana para trasplante de pulmón de preferencia sobre el manejo médico óptimo.

ERAS-ES con EPI rápidamente progresiva es infrecuente. Para estos pacientes, no hubo consenso sobre el uso o no de glucocorticoides; lo importante es, cuando se emplean, monitorear estrechamente la función renal para detectar crisis renal esclerodérmica.

Conclusión

Los lineamientos ACR/CHEST para la práctica clínica constituyen las primeras recomendaciones avaladas por un comité conformado por especialistas para tratar la EPI en pacientes con ERAS.

Puntos destacados:

 Dado que la mayoría de las recomendaciones son condicionales, estas directrices son orientativas

 No hay un orden específico de prescripción.

 Los médicos prescriben los medicamentos recomendados según su criterio basado en factores específicos de los pacientes y las enfermedades (gravedad de la EPI, riesgo de progresión, otras manifestaciones de la enfermedad, costo y toxicidad) y preferencias individuales del paciente.

 Dos fuertes recomendaciones están en contra del uso de corticoides en pacientes con esclerosis sistémica/EPI debido a su asociación con crisis renal

 Para las otras enfermedades, se pueden considerar los corticoides a corto plazo; aunque no siempre son necesarios como tratamiento de primera línea.

 En individuos con progresión de la EPI, se debe evitar el uso prolongado de corticoides, reservándolos para uso a corto plazo, como puente hacia otra terapia.

 Se desaconsejaron metotrexato, leflunomida, TNFi y abatacept para tratar ERAS/EPI, aunque pueden ser apropiados para manifestaciones extrapulmonares. Algunos panelistas señalaron que suspenderían estos medicamentos si la EPI se desarrollara durante su uso.

 ERAS/EPI rápidamente progresiva describe a los pacientes que pasan de un buen estado clinico a la insuficiencia respiratoria en unos días a semanas.

 Se hace hincapié en la conveniencia del el manejo conjunto de estos pacientes por reumatólogos y neumólogos para decidir cuándo iniciar el tratamiento de EPI, particularmente en pacientes asintomáticos con EPI estable y leve.

Acceso al resumen

Sindhu R. Johnson, Elana J. Bernstein, Marcy B. Bolster, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Care & Research, 2024; 0 (0):1–19. DOI 10.1002/acr.25348