Se analizaron, en un ensayo clínico piloto, abierto, la seguridad y tolerancia de riociguat en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial (HP-EPI). El riociguat es un estimulador de la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC); restaura la vía NO-sGC-cGMP mediante un mecanismo de acción dual: sensibiliza la sGC al NO endógeno; y estimula de forma directa la sGC imitando la acción del NO.

La habilidad de riociguat para estimular directamente la sGC sin depender del NO establece una diferencia fundamental con otros fármacos cuya acción se basa, precisamente, en la presencia del NO.

Participaron en este estudio, multicéntrico, 22 pacientes con EPI (fibrosis pulmonar idiopática, EPI no específica, esclerodermia o sarcoidosis), estable durante los tres meses previos, con HP (capacidad pulmonar total </= 90% estimado, mPAP > 30 mmHg; PCWP < 15 mmHg, y RVP > 400 dyn.s-1.cm-5). Los participantes recibieron riociguat (dosis inicial 1.0 mg tres veces al día, con titulaciones de 0.5 mg cada 2 semanas hasta un máximo de tres dosis diarias de 2.5 mg) por 12 semanas. Al concluir las 12 semanas 63.6% (n= 14) de los participantes recibían la dosis máxima, los restantes entre 2.0 y 1.5 mg.

Se produjeron cuatro discontinuaciones por efectos adversos (edema de miembros inferiores, sincope, gastroenteritis intensa y progresión de EPI). Completaron el estudio 18 pacientes; n= 15 se seleccionaron para una segunda etapa de seguimiento de 12 meses, durante este periodo 6/15 suspendieron el fármaco (dos fallecimientos: agravamiento de la EPI y postrasplante; efectos adversos). Del total de suspensiones, dos durante la fase inicial y una en la fase de seguimiento a largo plazo se atribuyeron a efectos adversos relacionados con el fármaco. Los autores informan que al cabo de todo el estudio (12 semanas + 12 meses) se produjeron 104 efectos adversos, 70% relacionado con los fármacos  (disnea 27.3%; edema periférico 27.3%; dispepsia 13.6%; cefalea 13.6%; acaloramiento 13.6%). En 16 pacientes se registraron 25 efectos adversos graves; ocho de ellos supuestamente relacionados con el fármaco estudiado (sincope, disnea, pancitopenia, trastornos respiratorios, insuficiencia respiratoria)

También se examinaron cambios en los parámetros hemodinámicos. A las 12 semanas se registraron una disminución de la resistencia vascular pulmonar (RVP) (648 +/- 207 dyn.s-1.cm-5 a 528 +/- 181 dyn.s-1.cm-5), y una reducción aun mayor de la resistencia vascular sistémica (RVS) (2057+/-808 dyn.s-1.cm-5 a 1324+/-278 dyn.s-1.cm-5) lo que resultó en un aumento del cociente RVP/RVS. Estos cambios explicarían el aumento del débito cardiaco (4.4 +/- 1.5 L.min-1 a  5.5 +/- 1.8 L.min-1). Ello sugieren que el efecto de riociguat  en la HP-EPI se debe a una acción sistémica, más que pulmonar.

No hubo cambios en la presión media de la arteria pulmonar. La saturación arterial de oxigeno disminuyó, pero aumentó ligeramente la saturación venosa mixta. La distancia caminada en seis minutos aumentó de  325 +/- 96 metros al inicio del protocolo a 351 +/- 111 metros. No hubo cambios significativos en la escala de disnea de Borg, la clase funcional de la OMS, ni la calidad de vida (EuroQol EQ-5D)  

 

  Conclusión

Los autores concluyen que riociguat se asoció a una buena tolerancia, a la vez mejoraron sustancialmente algunos parámetros hemodinámicós y mejoró la capacidad de ejercicio. No obstante, siendo éste un estudio piloto hacen hincapié en la necesidad de ampliar las investigaciones.

 

Acceso al resumen

Marius M. Hoeper, Michael Halank, Heinrike Wilkens, et al. Riociguat for interstitial lung disease and pulmonary hypertension: a pilot trial. Eur Respir J 2013; 41: 853–860