Las directrices GOLD sugieren que la adición de ICS a la doble broncodilatación debe reservarse, principalmente, para pacientes con enfermedad sintomática y antecedentes de exacerbaciones frecuentes (dos o más en el año anterior), o una o más exacerbaciones con hospitalización. 

Se han incorporado al tratamiento de la EPOC dos combinaciones en inhalador único "triple fija"  conteniendo un corticoide (CI), un agonista β2 de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). Y, ensayos clínicos controlados con ambos esquemas CI/LABA/LAMA mostraron beneficios significativos no solo en las exacerbaciones, sino también en la función pulmonar, el estado de salud, el uso de medicamentos de rescate, y el riesgo de muerte potencial en comparación con la monoterapia LAMA, CI / LABA, o LAMA/LABA.

Broncodilatadores

La mayoría de los pacientes responden con grados variables de broncodilatación tanto a los LABA como a los LAMA. En comparación con placebo, alivian la disnea, probablemente por un mecanismo de broncodilatación y / o disminución del volumen pulmonar en reposo y un retraso en la hiperinflación dinámica en situaciones de aumento de la exigencias de ventilación. Este último efecto puede mejorar la función cardiaca en pacientes con aumento del volumen pulmonar en reposo. El  tiotropio logró aumentos significativos del VEF1 y mejoría importante del estado de salud, disnea y la tasa y tiempo de exacerbación. 

Corticoides

A principios de los años 2000, las directrices GOLD y un grupo de trabajo ATS / European Respiratory Society sugirieron que los CI podrían agregarse a los broncodilatadores en pacientes con EPOC grave y riesgo de exacerbaciones, o en pacientes con características mixtas de EPOC y asma. Además de la concomitancia de asma, también se ha asociado con una posible respuesta a CI el antecedente de alergia y rinitis. Por otra parte el beneficio de los CI / LABA en las exacerbaciones se relaciona directamente con los recuentos de eosinófilos en sangre. 

Más adelante, en 2017 las Guías GOLD 2017 recomendaron reservar los CI para pacientes seleccionados altamente sintomáticos y una historia de dos o más exacerbaciones, o de una o más exacerbaciones que resultan en hospitalización

La actualización GOLD de 2019 estableció  un punto de corte de 100 células/μL para orientar la decisión de escalar o no a la triple terapia en pacientes con exacerbaciones a pesar de recibir LAMA/LABA. Se sugiere que la titulación a terapia triple podría ser beneficiosa para los pacientes en terapia LAMA/LABA con exacerbación y eosinofilia mayor o igual a 100 células/μL, advirtiendo de una probable mayor respuesta  en aquellos con mayor eosinofilia (igual o mayor 300 células/μL) 

Triple terapia con inhalador múltiple

La mayoría de los estudios que evalúan la eficacia de la terapia "triple abierta",

ya sea agregando un LAMA a un CI/LABA fijo o viceversa, no sólo mostró mejoría en la función pulmonar en comparación con CI/LABA o LAMA monoterapia sino también mejoría del estado de salud, el uso de medicamentos de rescate y el riesgo de exacerbaciones, manteniendo un buen perfil de seguridad. Sin bien se cuestiono la metodología de los estudios, la terapia triple se ha popularizado en la práctica clínica en todo el mundo.

Triple terapia con Inhalador único

Dipropionato de beclometasona / fumarato de formoterol / bromuro de glicopirronio. Es una formulación extrafina (partículas de aerosol con masa aerodinámica de diámetro medio < 2 μm) en un inhalador de dosis medida presurizado para administrar 87/5/9 μg de BDP/FF/G, dos inhalaciones dos veces al día. Los estudios Fase III, aleatorizados, de 12 meses (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), incluyeron 2.529 pacientes con limitación del flujo de aire severa a muy severa (VEF1, 50% previsto), una alta carga de síntomas (CAT mayor o igual a 10) y un historial de exacerbaciones (1 o más en el año anterior). Los ensayos clínicos demostraron mejoría del VEF 1, el estado de salud (St George’s Respiratory Questionnaire,) y reducción de la tasa de exacerbaciones moderadas/severas en comparación con CI/LABA, monoterapia LAMA, y LAMA/LABA. Un análisis post hoc conjunto de los tres estudios mostró que BDP / FF / G redujo el número de eventos fatales en un 32% en comparación con los grupos de referencia sin CI (IND/GLY o tiotropio), aunque sin significación estadística debido a la relativamente pequeña cantidad de eventos.

Furoato de fluticasona / vilanterol / umeclidinium. Se ha desarrollado como un inhalador multidosis de polvo seco (MDDPI) entregada a través del dispositivo ELLIPTA. Cada inhalación libera dosis de 92/22/55 μg de FLF/VI/UMEC, a una dosis recomendada de una inhalación por día. Los ensayos clinicos FULFIL e IMPACT  Incluyeron  5.062 pacientes con EPOC sintomática (CAT mayor o igual 10). En ambos se observó mejora del VEF1 y el estado de salud, y una reducción en la tasa anual de exacerbaciones en comparación con los comparadores de referencia (budesonida/formoterol fumarato; furoato de fluticasona/vilanterol y umeclidinium/vilanterol) El IMPACT reveló que la mortalidad por todas las causas fue menor con los regímenes CI/FLF (terapia triple y FLF/VI) en comparación con LAMA/LABA UMEC/VI. Este resultado es consistente con la tendencia observada con el análisis post hoc agrupado de estudios con BDP/FF/G que sugiere que los regímenes que contienen triple terapia con CI tienen un impacto positivo en la mortalidad de pacientes con síntomas de EPOC y una historia de exacerbación.

Indicaciones de la triple terapia con Inhalador único

BDP/FF/G esta aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con EPOC de moderada a grave que no responden adecuadamente a una combinación CI y LABA. FLF/VI/UMEC está indicado en la Unión Europea como tratamiento de mantenimiento en adultos con EPOC moderada a grave que no que no responden adecuadamente a una combinación de un CI y un LABA o un LABA y un LAMA. En Estados Unidos, está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de la obstrucción del flujo de aire en pacientes con EPOC, y para reducir las exacerbaciones de EPOC en pacientes con antecedentes de exacerbaciones. Ambas combinaciones se consideran tratamientos de titulación.

Por su parte las Guías GOLD recomienda triple terapia  únicamente como estrategia de titulación (step up) en pacientes GOLD del grupo D cuya enfermedad no está adecuadamente controlada con LAMA/LABA o CI/LABA. Sin embargo, debido a cambios en la definición GOLD de alto riesgo de exacerbación, los estudios con triple terapia en inhalador único han reclutado pacientes que, según la definición de 2017, serían una mezcla de GOLD Grupos B y D. de este modo,  en la práctica clínica, la terapia triple podría considerarse beneficiosa no solo en pacientes con GOLD Grupo D sino también en aquellos con menor riesgo de exacerbaciones, por ejemplo, individuos sintomáticos con al menos una exacerbación moderada. 

Comentarios finales y conclusión

La inclusión de pacientes con asma concomitante en los programas de triple terapia originó críticas; sugiriéndose que el manejo de estos fármacos durante el seguimiento  podría haber provocado exacerbaciones, exagerando el beneficio a favor de la triple terapia. Los autores destacan que los pacientes incluidos en estos estudios tuvieron mala función pulmonar incluso después de la broncodilatación por lo que independientemente de su historial del asma, la EPOC debe considerarse como la condición médica prevalente. Respecto de la seguridad cabe señalar que todos los esquemas de triple terapia incluyen CI, lo cual condice con el hallazgo de un aumento de la incidencia de neumonía. Por este motivo recomiendan una adecuada evaluación del riesgo beneficio contra la terapia broncodilatadora. 

Los autores concluyen que, en general, en comparación con LAMA, CI/LABA, o LAMA/LABA, la terapia triple disminuyó el riesgo de exacerbaciones y mejoró la función pulmonar y estado de salud, con una relación beneficio / daño favorable. Además, la triple terapia mostró ser prometedora en términos de mejora de la supervivencia. La evidencia sugiere que la terapia triple es el tratamiento más efectivo en pacientes con EPOC sintomáticos moderados / graves y riesgo de exacerbaciones, con un riesgo marginal o nulo de efectos secundarios, incluida la neumonía. Finalmente, comunican que estudios en curso están examinando el papel de la terapia triple en pacientes con EPOC sintomáticos menos graves y otros con superposición asma-EPOC.

Acceso libre al artículo original

Lowie Vanfleteren, Leonardo M Fabbri, Alberto Papi, et al. Triple therapy (ICS/LABA/LAMA) in COPD: time for a reappraisal. International Journal of COPD, 2018;13: 3971–3981