El estrés oxidativo, ya sea por defecto genético de la capacidad antioxidante o por un exceso de producción de especies reactivas del oxigeno, es uno de los factores predisponentes al desarrollo de la EPOC.  El estrés oxidativo es generado por infecciones y contaminantes ambientales, pero la exposición al humo del cigarrillo es el principal factor de riesgo. No obstante, una vez que el proceso patogénico se ha iniciado la generación de especies reactivas del oxigeno (ROS) continúa aún después de haber interrumpido el hábito de fumar y la enfermedad progresa.

Inicialmente los radicales superóxido son generados en las células del músculo liso de la vía aérea por mitocondrias disfuncionantes, enzimas citoplasmáticas como la NADPH oxidasa (NOX) y las xantino oxidasas; luego se generan moléculas de alto poder oxidante (peroxinitritos, hidroxilos). Producto de la peroxidación lipidica y la oxidación de carbohidratos y proteínas surge el estrés carbonilo cuyas moléculas producen modificaciones no enzimáticas de las proteínas alterando su función y dando origen a neoautoantígenos. La carbonilación proteica está presente en la EPOC y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad evaluada en términos de disminución del FEV1.

Dada su exposición a las fuentes de estrés oxidativo el pulmón posee un sistema antioxidante cuyo principal efector es el glutatión reducido (GSH), el 20% del GSH se destina a neutralizar las ROS producto del metabolismo endógeno. En pacientes con EPOC y fumadores los niveles de esta enzima están disminuidos; una situación similar se ha describe para la glutatión-S-transferasa (GST). Asimismo, la expresión de la catalasa y la superoxido dismutasa (SOD), claves en el proceso de neutralización de las ROS mitocondriales,  es inhibida por el factor transformador del crecimiento (TGF-beta) sobreexpresado en EPOC. Se han identificado alteraciones genéticas (deleciones, polimorfismos) que comprometen la función de las enzimas GST y SOD y el factor nuclear de transcripción Nrf2 regulador de la expresión de más de 200 enzimas antioxidantes.

Las vías de señalización intracelular para mediadores inflamatorios (citocinas, quemocinas) actúan sobre blancos moleculares sensibles al estrés oxidativo y al estrés carboxilo como el factor de transcripción nuclear NF- kB, Ras/Rac, la proteína quinasa activada por el mitógeno 38, entre otras. Nuevamente, ambos tipos de estrés impactan negativamente en la fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos alveolares contribuyendo así a perpetuar la inflamación. El mismo estrés oxidativo interfiere con la habilidad de los corticoides para reprimir la expresión de genes proinflamatorios.

Recientemente se ha logrado establecer la conexión entre el estrés oxidativo y los fenómenos de autoinmunidad, en la EPOC. Se ha observado una correlación directa entre los títulos de autoanticuerpos IgG contra las proteínas afectadas por el estrés carbonilo altamente inmunogénicas y la gravedad de la enfermedad. Estos neoantígenos inducen el reclutamiento de células dendríticas, monocitos y linfocitos con aumento de interleucinas IL-17, IL-18 activadoras de la maduración de los linfocitos B y promotoras de una respuesta autoinmune.

Actualmente no existe un tratamiento curativo para la EPOC, ni tampoco uno que evite la progresión de la enfermedad. Los autores sugieren  que comprender la relación entre el estrés oxidativo  y la fisiopatogenia de la EPOC contribuiría a desarrollar nuevos tratamientos. Los ensayos clínicos realizados hasta el momento no han aportado evidencias fehacientes de los beneficios de los antioxidantes. En el estudio BRONCUS (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study) la N-acetil cisteína resultó en un beneficio aparente únicamente en los pacientes que no recibían corticoides. Los autores relacionan estos fracasos con una concentración insuficiente del antioxidante en el compartimiento celular correspondiente, o uso de agentes con escasa potencia, entre otros factores. En la actualidad se están investigando activadores del Nrf2, para prevenir la autoinmunidad inducida por estrés oxidativo; moléculas que mimetizan a la SOD e inhibidores del NOX

  Conclusión  

Los autores concluyen que la cronicidad de los altos niveles de estrés oxidativo y carbonilo en la EPOC es responsable de la inflamación, remodelamiento de la vía aérea, autoinmunidad y resistencia a los corticoides. Este estado de estrés oxidativo sistémico explicaría la comorbilidad con enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico, y el riesgo aumentado de cáncer de pulmón. Consideran que es necesario desarrollar moléculas antioxidantes potentes y de acción selectiva en determinados compartimientos intracelulares.

Acceso al resumen

Paul A. Kirkham and Peter J. Barnes. Oxidative Stress in COPD. CHEST 2013; 144(1):266–273