El ensayo clinico REPLACE (Riociguat rEplacing PDE5i therapy evaLuated Against Continued PDE5i therapy) evaluó el reemplazo de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (iPDE-5) por el estimulador de guanilato ciclasa soluble riociguat, comparándolo con la terapia continuada con iPDE-5. Participaron pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) con riesgo intermedio. Se estableció como criterio primario de valoración la mejoría clínica definida como ≥ 2 de los siguientes parámetros en ausencia de empeoramiento clínico: mejora ≥ 10% o ≥ 30 mts en la prueba de distancia caminada de 6 minutos; Clase funcional OMS I o II; disminución ≥30 % de la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), en la semana 24.

Resultados

Una proporción significativamente mayor de pacientes mejoró su condicion de riesgo cuando se instauró riociguat versus la continuidad con los iPDE-5. Los análisis primarios pre especificados de las puntuaciones de riesgo mostraron mejoras significativas en los pacientes tratados con riociguat versus PDE5i en las escalas no invasivas Comparative Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) y French y, se observó una mejoría numérica no significativa en la escala Registry to Evaluate Earlyand Long-Term PAH Disease Management (REVEAL) (RRS 1.0), en la semana 24.

Análisis de riesgo pos-hoc

El estudio que se comenta a continuación, post hoc, aplicó a los resultados del REVEAL dos herramientas de evaluación de riesgo: REVEAL Lite-2 relacionada con el manejo de HAP inicial y a largo plazo, y COMPERA 2.0 para terapias recién iniciadas. El objetivo fue investigar el impacto del riesgo inicial en la mejoría clínica a las 24 semanas. Los participantes se estratificaron según el riesgo inicial y en la semana 24 (REVEAL Lite 2: bajo [≤5], intermedio [6-7], o alto [≥8]4; COMPERA 2.0: bajo [1], intermedio-bajo [2], intermedio-alto [3] y alto [4]).

REVEAL Lite-2

El riesgo al inicio era bajo en el 40% del grupo riociguat y el 37% del grupo iPDE-5. No hubo diferencias entre ambos grupos entre el inicio y la semana 24 (cambio medio −0,66 vs. −0,53; p= 0,34). Sin embargo, una mayor proporción de pacientes con riesgo inicial intermedio o alto alcanzó la categoría de riesgo bajo en la semana 24 en el grupo de riociguat (51%) versus el grupo de iPDE-5 (30%) (p= 0,01). Ningún paciente con REVEAL Lite-2 inicial ≥9 logró una puntuación ≤5 en la semana 24. La proporción de pacientes en ambos grupos con riesgo bajo, intermedio y alto inicial que alcanzaron el criterio de valoración principal reflejaron los resultados en la población general. No se desarrollaron episodios de empeoramiento en pacientes con puntuación inicial ≤5 y; todas las muertes ocurrieron en sujetos con puntajes ≥8.

COMPERA 2.0

Al inicio del estudio, el 60% del grupo riociguat y el 55% del grupo iPDE-5 clasificaron para riesgo intermedio-bajo y; 40% y 45%, respectivamente, para riesgo intermedio-alto. Desde el inicio hasta la semana 24 mejoraron más los pacientes tratados con riociguat versus iPDE-5 (cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 −0,44 vs. −0,21; p = 0,006). En la semana 24, era mayor la proporción de pacientes del grupo riociguat que clasificaban para riesgo bajo que la del grupo iPDE-5 (28% vs 12%, respectivamente; p= 0,005).

Independientemente del riesgo inicial, más pacientes tratados con riociguat alcanzaron el criterio de valoración principal siendo comparables entre los grupos de riesgo intermedio-bajo (39%) y de riesgo intermedio-alto (43%). El empeoramiento clínico fue menos frecuente en el grupo riociguat (n= 1 vs iPDE-5 n= 10, respectivamente) así como la tasa de mortalidad (iPDE-5 n= 10), todos pertenecían a la categoría de riesgo intermedio-alto inicial.

Comentarios finales y conclusión

Los autores señalan que, alrededor del 40% de los pacientes en cada grupo tenía puntuaciones REVEAL Lite-2 ≤5 y, aun así, alrededor de un tercio de los del grupo riociguat alcanzó el criterio de valoración principal en la semana 24. Este resultado sugiere que, incluso aquellos con riesgo bajo pueden lograr una mejoría clínica si cambian de iPDE-5 a riociguat

Las directrices 2022 de la Sociedad Europea de Cardiología y Sociedad Respiratoria Europea recomiendan aplicar la escala COMPERA 2.0 para estratificar el riesgo durante el seguimiento de pacientes con HAP idiopática, hereditaria, asociada a fármacos y, a enfermedades del tejido conectivo.

Asimismo, recomiendan agregar selexipag o cambiar de iPDE-5 a riociguat en pacientes con riesgo intermedio-bajo mientras recibe terapia combinada inicial; también, se considera en pacientes con riesgo intermedio-alto o alto que no pueden recibir análogos de prostaciclina parenteral. Al respecto, los autores hacen hincapié en que su análisis mostró que el beneficio de reemplazar iPDE- 5 por riociguat en pacientes con COMPERA 2.0 inicial intermedio-alto fue similar al observado en el grupo de riesgo intermedio-bajo, lo cual sustenta lasrecomendaciones de las últimas guías de tratamiento.

Los autores concluyen que los resultados de su análisis pos hoc confirman que cambiar los iPDE-5 por riociguat puede conducir a una mejoría clínica en pacientes con HAP y riesgo intermedio, ofreciendo una opción estratégica para el escalamiento del tratamiento.

Acceso libre al artículo original

Application of REVEAL Lite 2 and COMPERA 2.0 risk scores to patients with pulmonary arterial hypertension switching to riociguat in the REPLACE study Raymond L. Benza, Gérald Simonneau, Hossein-Ardeschir Ghofrani, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation, 2024; 43(10):1756-1760. doi.org/10.1016/j.healun.2024.06.002