La Inmunodeficiencia Común Variable (siglas en inglés: CVID) constituye una afección heterogénea que agrupa enfermedades causadas por deficiencias del sistema inmunitario primario  (disfunción de las células B, T o dendríticas) y se manifiesta como complicaciones infecciosas e inflamatorias secundarias. Este trastorno con frecuencia se presenta en la edad media de la vida o más tarde bajo la forma de infecciones sinopulmonares recurrentes, bronquiectasias, o complicaciones no infecciosas tales como trastornos autoinmunes, enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa, enfermedades gastrointestinales, neoplasias malignas (sólidas y linfoma) y enfermedad granulomatosa multisistémica parecida a la sarcoidosis.

Este documento revisa los aspectos moleculares, diagnóstico diferencial, presentaciones y manejo de la CVID. La incidencia de CVID se estima en 1:20.000 y 1:50.000 en caucásicos, respectivamente, siendo menos común en los asiáticos y afroamericanos. Puede presentarse tanto en niños como adultos. 

Complicaciones pulmonares 

Son características de la CVID las infecciones agudas recurrentes del tracto respiratorio incluyendo neumonía (40% a 70% de los casos) a menudo causadas por S. pneumoniae, H. influenza y  especies de Mycoplasma. Estas infecciones pueden complicarse con artritis infecciosa, empiema y septicemia. La neumonía bacteriana repetida puede conducir a bronquiectasias. Algunos pacientes desarrollan infecciones oportunistas típicas de la deficiencia de células T, como Pneumocystis jirovecii (< 1.3%) y Mycobacterias no tuberculosas (0% -1%). 

Las complicaciones no infecciosas se manifiestan como enfermedad crónica de la vía aérea o el parénquima. La enfermedad pulmonar crónica se observa en 29% a 58% de los pacientes y la radiología revela atrapamiento aéreo, engrosamiento de la pared bronquial, bronquiectasias, enfisema, opacidades en vidrio esmerilado, consolidación o neumonitis, nódulos, cambios intersticiales y fibrosis. Las bronquiectasias se han informado hasta en el 23% de los casos. La enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa es exclusiva de la CVID; se caracteriza por  tos, disnea, anormalidades radiológicas y patrón restrictivo en las pruebas de función pulmonar con disminucion de la capacidad de difusión. Las imágenes demuestran consolidación, opacidades en vidrio esmerilado y alteraciones reticulares. El examen histopatológico revela hiperplasia linfoide pulmonar que se presenta como bronquiolitis folicular, neumonía intersticial linfocítica e hiperplasia linfoide nodular. Específicamente, el neumonólogo se enfrenta al desafío de abordar las patologías respiratorias asociadas a la deficiencia de anticuerpos (Tabla 1). 

 

Tabla 1: Patología respiratoria por Inmunodeficiencia Común Variable

 

	Manifestaciones clínicas	Evaluación sugerida
Infecciones	Otitis / sinusitis Neumonía Empiema Bronquiectasias	Cultivos Tomografía computada sinusal / aspiración sinusal Radiografía de tórax Tomografía computada de tórax
Pulmonar	Asma / Enfermedad pulmonar obstructiva Bronquiectasias Enfermedad similar a sarcoidosis Enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa Neoplasia	Función pulmonar Tomografía computada de tórax de alta resolución  Resonancia magnética de tórax Lavado broncoalveolar  Biopsia pulmonar

 

Diagnóstico

Si bien se diagnostica con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años de edad, en el 20% de los pacientes puede diagnosticarse en la infancia o adolescencia (a partir de los cuatro años y hasta los 20 años de edad) o más tarde (> 50 años). El diagnóstico suele demorar entre 6  y 8 años como consecuencia de la deambulación del paciente por diferentes servicios de salud, falta de sospecha y/o derivación tardía a un especialista inmunólogo. 

La presencia de neumonía recurrente o bronquiectasias e hipogamaglobulinemia requiere considerar varios diagnósticos diferenciales, siendo la CVID un diagnóstico de exclusión. La forma clásica es esporádica y no se observa asociación con defectos familiares (Tabla 2 y Figura 1). Los criterios aceptados para CVID incluyen reducción de IgG en dos o más desviaciones estándar del rango normal ajustado por edad, bajos niveles de IgA y/o IgM y disminución o ausencia de la respuesta funcional de los anticuerpos (valorada en función de la respuesta a la vacunación contra difteria, neumococo o tétanos). La Tabla 3 describe los criterios de diagnóstico de la European Society of Immune Deficiencies (ESID). En comparación, el International Consensus Document (ICON) incluye los criterios 1 a 6 definiendo el Diagnóstico Definitivo por la presencia de todos los criterios. Si no se cumple el criterio 3 (baja IgG, mala respuesta a las vacunas con niveles normales de IgA e IgM) la condición clasifica como "Hipogamaglobulinemia No Especificada". 

 

Tabla 2: Trastornos asociados con hipogamaglobulinemia: diagnóstico diferencial de Inmunodeficiencia Común Variable 

 

 

Trastornos primarios

Grupo CVID

CVID clásico (70% -80% esporádico sin componente genético o familiar) Trastornos similares a CVID (asociados con mutaciones de TACI, BAFF, TWEAK, ICOS, CD19, CD21, deficiencia de LRBA, síndrome PI3Kd, etc.)a

Otros

Trastornos monogénicos: agamaglobulinemia (XLA / tipos autosómicos), XLPD, AT, deficiencia de TCII, XLSCID

Aberraciones cromosómicas: síndrome 18q, deleción 22q, trisomías 8 y 21

Síndrome HIGM: hipogamaglobulinemia con niveles normales / elevados de IgM

Trastornos secundarios

Iatrogénico Prednisona y glucocorticoides, otros medicamentos, inmunosupresores, agentes biológicos/depleción de células B, inhibidores de pequeñas moléculas

Trastornos asociados con niveles de IgG normales / casi normales  Deficiencia específica de anticuerpos o deficiencia específica de anticuerpos polisacáridos

Otros trastornos Deficiencias selectivas de IgA e IgM Deficiencias de subclase que complican la deficiencia de IgA o con defectos funcionales Mutaciones / deleciones de cadena pesada Deficiencia de la cadena Kappa

Inmunodeficiencias combinadas Defectos combinados de células T y B  Síndrome de Good

aMutaciones: el activador transmembrana y el modulador de calcio y el interaccionador de ligandos de ciclofilina (TACI / CD267 / TNFRSF13B), IKAROS, TWEAK, factor activador del receptor de células B (BAFF), unidad 2 del factor nuclear kappaB (NF-kB2), proteína de anclaje semejante a beige (LRBA); también se han descrito en algunos estudios IRF2BP2, y MSH5 que pueden desempeñar papeles variables en la patogénesis de la enfermedad

Figura 1: Diagnóstico diferencial y un algoritmo para la evaluación de pacientes con infecciones sinopulmonares recurrentes y / o bronquiectasia o enfermedad granulomatosa intersticial

Nota: Inmunoglobulina normal y respuestas deficientes a la vacuna: contemplar diagnóstico de deficiencia específica de anticuerpos. Inmunoglobulina baja: evaluar causas secundarias (inmunosupresores, pérdidas renales y proteicas). Albúmina baja: sugiere pérdida de proteínas renales o gastrointestinales. Debilidad muscular / disfagia o masa mediastínica: evaluar timoma asociado con síndrome de Good. Linfocitosis, hipercalcemia, o lesiones óseas: pueden conducir al diagnóstico de paraproteína o leucemia. En ausencia de las etiologías anteriores considerar CVID. Al iniciar la terapia con inmunoglobulina tener en cuenta especialmente la respuesta de anticuerpos a vacunas.

 

Tabla 3: Criterios de la European Society of Immune Deficiencies para el diagnóstico de Inmunodeficiencia Común Variable  en adultos

Al menos 1 de las siguientes manifestaciones clínicasa •-Mayor susceptibilidad a la infección. •-Autoinmunidad •-Enfermedad granulomatosa •-Proliferación policlonal inexplicable •-Miembro de la familia afectado con deficiencia de anticuerpos

Y

Disminución marcada en el nivel de IgG (< 2 DS del nivel normal)b  Asociado con bajos niveles de IgA y / o bajos niveles de IgM

Y

Al menos uno de los siguientes -Mala respuesta de anticuerpos a las vacunas (antineumocócica de polisacáridos, dependiente de T; antidiftérica/tétanos, independientes de T) y/o ausencia de  isohemaglutininasc -Bajos niveles de células B de memoria con cambio de clase (CD19þ CD27þ IgD– IgM–)d

Y

Exclusión de causas secundarias de hipogamaglobulinemia (ver Tabla 2)

Y

El diagnóstico se considera solo después de los 4 años de edad.

Y

Sin evidencia de deficiencia severa de células T como linfopenia CD4 (células T CD4þ < 200 cél/microl en adultos), sin tratamiento previo Células T < 10% o ausencia de proliferación de células T (a mitógenos)

La Tabla 4 describe los patrones inmunológicos de los exámenes de laboratorio. Deben medirse los niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE aplicando los rangos normativos específicos por edad para definir aumento a partir de los 6 meses de vida. Si la IgG es baja es necesario repetir el examen a las tres semanas, la reiteración de valores bajos confirma la  hipogamaglobulinemia La presencia de infección recurrente, autoinmunidad o linfoproliferación es esencial para el diagnóstico. Luego, se mide la respuesta a vacunas. Se titulan anticuerpos anti PPSV23; si son bajos se debe revacunar, reiterando las mediciones a las 4-5 semanas. Los anticuerpos anti-difteria y anti-tétanos miden las respuestas dependientes de células T; una disminucion o ausencia persistentes son criterios de diagnóstico de CVID. El nivel inicial de IgG puede variar según la raza y el origen étnico, y se han encontrado pacientes con valores de 6 g/L (600 mg/dL) y respuesta funcional muy pobre o ausente. Niveles muy bajos (<100 mg/dL) o una presentación típica pueden eximir de las pruebas de vacunación y evaluación de las respuestas de los anticuerpos, en particular en pacientes muy enfermos u hospitalizados con infección grave que requieren tratamiento rápido con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o subcutánea (SCIG). Cuando la IGIV ya se hubiera iniciado, se habría dificultado la determinación de la respuesta de los anticuerpos; en estos casos se han usado neoantígenos, pero la medición es laboriosa. También resulta poco práctica en la mayoría de las situaciones clínicas la determinación de respuesta a la vacuna contra la  fiebre tifoidea.

Tabla 4: Anormalidades de laboratorio en la evaluación de la hipogamaglobulinemia de pacientes con deficiencia de inmunoglobulina

Condición clínica	IgG	IgA	IgM	IgG 2/4	Cél. B	Vacuna	SPEP	Otros
Normal	N	N	N	N	N	N	Negativo	NA
CVID	L	L	L/N	L	N/L	L	HGG	Defectos variables células-T
XLA-CVID severa	A	A	A	A	A	L	HGG	Mutaciones genéticas (BTK)
Deficiencia subclase IgG	N	N	N	L	N	N/L	N	Asociado deficiencia IgA
SAD	N	N	N	N	N	N	N	Tipos leves a severos
Deficiencia IgA	N	< 7	N	N/L	N	N/L	N	Reacciones de transfusión
Secundario-Iatrogenia	L	L	L	N/L	N/L	N/L	HGG	Ausencia de células B (Rituxan)
Secundario-pérdida proteica	L	N	N	N/L	N	N/L	HGG	Baja albúmina
Secundario-malignidad	L	V	V	V	V	N/L	PPT	Población linfocitos clonales

Abreviaturas: A: respuesta ausente; BTK = tirosina quinasa Bruton; CVID: Inmunodeficiencia Común Variable;  L: baja respuesta; N: respuesta normal; PPSV23: vacuna de de polisacárido neumocócico (23 serotipos); SAD: deficiencia selectiva de anticuerpos; SPEP:  electroforesis de proteínas séricas; V: respuesta variable; XLA: agamaglobulinemia ligada a X

Mecanismos moleculares

Se han descrito varios defectos moleculares en la CVID que sustentan la existencia de un deterioro de la interaccion entre células T y B. También se han mencionado componentes genéticos, incluidos las causas monogénicas identificadas en 10% a 20% de los casos, mecanismos epigenéticos y postranscripcionales.  Por ejemplo, las mutaciones TACI se identifican en el 10% de los pacientes y pueden presentarse en todas las complicaciones de la CVID, pero también en personas sanas y heterocigotos no afectados. El análisis genético no es esencial para el diagnóstico inicial.

 

Manifestaciones clínicas 

Algunos estudios clinicos comunican un 33% de casos con enfermedad de inicio temprano (<10 años), la mayoría varones, en quienes se observó una propensión a desarrollar neumonía, con menor frecuencia de otras complicaciones. En este grupo de pacientes el diagnóstico se retrasó de 4 a 5 años. También se ha informado peor evolución en pacientes tratados con Ig de reemplazo pero con bajo nivel de IgG (< 400 mg/dL), mientras que los niveles mínimos más altos se asociaron  con una frecuencia más baja de infecciones bacterianas graves. Las complicaciones respiratorias fueron las más frecuentes: neumonía (32% a 40%) y bronquiectasias (11% a 23%). 

 

Abordaje terapéutico

El objetivo de la terapia es prevenir infecciones, daño orgánico a largo plazo y complicaciones asociadas, para ello la infusión de inmunoglobulina por vía IV o subcutánea (IGIV, IGSC) es crítica (Tabla 5). En Estados Unidos y Europa la dosis inicial estándar de IGIV es de 400 a 600 mg/kg cada 2 a 4 semanas. Para IGSC la dosis inicial habitual es 100 a 200 mg/kg administrados semanalmente o semana por medio. La infusión de inmunoglobulina no previene las complicaciones no infecciosas pero se usa como terapia complementaria junto con quimioterápicos, inmunosupresores y agentes biológicos. El manejo de las complicaciones es a menudo difícil ya que requiere supresión inmune, lo cual  puede aumentar aún más el riesgo de infecciones. Respecto de las vacunas se recomienda evitar aquellas a virus vivos. Y, se advierte que la respuesta a las vacunas comunes puede ser pobre especialmente en los tratados con IGIV.

Tabla 5: Inmunodeficiencia Común Variable: Manejo de infecciones pulmonares 

Hipogamaglobulinemia	IGIV - IGSC
Infecciones	Antimicrobianos y cuidados de apoyo
Bronquiectasias	Fisioterapia pulmonar Chalecos oscilantes de pared torácica Antibióticos (azitromicina 250 mg/dia o 500 mg 3 x semana Aumentar la dosis de Ig (nivel sérico IgG  >/= 1.000 mg/dL) Corticoides inhalados Broncodilatadores de acción prolongada
Asma	Corticoides inhalados Broncodilatadores de acción prolongada
Bronquiolitis folicular	Corticosteroides inhalados Broncodilatadores de acción prolongada
Enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa	Aumentar la dosis de infusión de Ig (niveles sericos IgG  >/= 1.000 mg/dL) Corticoides orales Rituximab más azatioprina o mofetil micofenolato Ciclosporina, metotrexato, hidroxicloroquina o ciclofosfamida

 

Conclusiones

Los autores concluyen de su revisión que la CVID es un trastorno heterogéneo que, generalmente, se presenta entre la segunda y cuarta décadas de la vida o más tarde con infecciones recurrentes y otras complicaciones sistémicas. La supervivencia esperada actualmente es más del 50% cuatro décadas o más después del diagnóstico, especialmente en pacientes que no desarrollan tumores malignos. Finalmente, hacen hincapié en que la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas parenterales  es el pilar de la terapia. 

 

Acceso al resumen

Siddhi Gupta, Debendra Pattanaik, and Guha Krishnaswamy. Common Variable Immune Deficiency and Associated Complications. Chest. 2019 Sep;156(3):579-593.