El siguiente estudio de cohorte, multicéntrico, en adultos y niños con asma grave, analiza la clínica, fisiología inflamatoria, y factores de comorbilidad asociados con el “asma proclive a exacerbaciones” (APE). La información se extrajo de la base de datos del NHLBI Severe Asthma Research Program (SARP)-3. Se definió exacerbación como la necesidad de corticoides sistémicos ≥3días. Los pacientes se clasificaron según el número de exacerbaciones en el último año: ninguna, algunas (1-2) o propensión  (≥ 3). Se replicó el modelo de variables múltiples usando conjuntamente datos de las poblaciones SARP-1 + 2

En el SARP-3 294/709 sujetos (41%) no tuvieron exacerbaciones y 173 (24%) calificaron en el grupo APE (≥ 3 exacerbaciones en el año anterior). Las frecuencia de exacerbaciones se asoció directamente con la severidad del asma (p< 0.001). Sin embargo, 110 participantes (37%) del grupo sin exacerbaciones tenia enfermedad severa (26% del total de pacientes con asma severa); por otra parte, 21 individuos (12%) con APE no reunían  criterios de enfermedad severa. Los pacientes adultos con APE tenían un mayor promedio de edad e IMC más elevado. Factores usualmente relacionados con la severidad del asma, como la duración de la enfermedad, edad, sexo, raza, y nivel socioeconómico, no se asociaron con la frecuencia de exacerbaciones. También la respuesta broncodilatadora discriminó entre propensión a la exacerbación y severidad del asma. El modelo de multivariables reflejó una asociación positiva de la frecuencia de exacerbación con los eosinófilos en sangre, con el índice de masa corporal, y la respuesta broncodilatadora (1.6 por cada unidad logarítmica de eosinófilos, 1.3 por cada 10 unidades de IMC y 1.2 por cada 10% de aumento de la capacidad de respuesta broncodilatadora). La sinusitis crónica y el reflujo gastroesofágico también se asociaron con la frecuencia de  exacerbaciones (1.7 y 1.6, respectivamente).  Los pacientes del grupo APE utilizaron más terapias de control, con adherencia similar; pero, a pesar de estos tratamientos tuvieron las más bajas puntuaciones en el Asthma Control Test. El uso del sistema de salud relacionada con el asma también se correlacionó con la frecuencia de exacerbaciones (visitas a urgencias y hospitalizaciones;  5% y 0% grupo sin exacerbaciones respectivamente, 46% y 18%  pocas exacerbaciones, 58% y 35% grupo APE). Comparados con los otros grupos, los participantes con APE tenían una función pulmón inferior al inicio. No se detectó relación entre la frecuencia de exacerbaciones e inflamación; aunque los pacientes con altos niveles de biomarcadores inflamatorios tipo 2 tuvieron un mayor riesgo de exacerbación, estos marcadores no estaban elevados en todos aquellos con exacerbaciones frecuentes. Estos efectos se replicaron en el modelo de variables múltiples SARP-1+2

Comentarios finales

Los autores esgrimen varios argumentos para afirmar que la APE es un fenotipo distinto.

• Entre los pacientes sin exacerbaciones en el  año previo el 37% tenía enfermedad severa, y 26% de los adultos presentaba obstrucción severa (VEF1 < 60% predicho). En tanto, el 12% de los pacientes con EPA tenía asma no severa al inicio  y casi el 16% de los adultos presentaba un  VEF1 ≥80% predicho.  Esta discordancia sugiere que los mecanismos fisiopatológicos de las exacerbaciones difieren de los involucrados en la severidad del asma. 
• No hubo asociación entre la duración del APE y la edad de inicio del asma, raza y antecedentes socioeconómicos. Señalan que la inclusión de niños de 6 a 11 años en el SARP-3 puede haber equilibrado los riesgos de la APE por sexo y edad observados en la población SARP-1+2.
• La adición de alguna de las dos definiciones de asma grave (basada únicamente en la carga farmacológica [altas dosis CI y un segundo controlador], o medicamentos más algún otro indicador de alto riesgo (péj.: Asthma Control Test < 19) no debilita el modelo multivariables de APE.
• La respuesta broncodilatadora fue similar en los participantes con  APE y aquellos sin exacerbaciones. De hecho, los pacientes con APE tienen una mejora capacidad de cierre de la vía aérea en comparación con el VEF1 de los controles sin EPA.  Estos resultados plantean interrogantes acerca de si la APE se asocia con características únicas de remodelamiento de la vía aérea (hipertrofia del músculo liso, engrosamiento de la membrana basal).

Conclusión

Los autores concluyen que el APE puede ser un fenotipo de susceptibilidad con características extrapulmonares (eosinófilos en sangre, respuesta broncodilatadora, índice de masa corporal, sinusitis y ERGE) prominentes,  asociadas a la frecuencia de exacerbaciones en los modelos multivariables, potencialmente modificables y, con implicancias para la selección de estrategias de prevención de la exacerbación.

Acceso al resumen

Inflammatory and Comorbid Features of Patients with Severe Asthma and Frequent Exacerbations. Loren Denlinger, Brenda Phillips, Ramratnam et al. for the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program-3 Investigators. AJRCCM., 195(Iss 3):302–313