La forma grave del asma asocia una gran carga general de morbilidad; es así que las directrices continúan enfatizando la necesidad de distinguir entre asma incontrolada o difícil de controlar y asma grave. Reconocer los fenotipos individuales de asma permite prescribir tratamientos específicos. Muchos de estos tratamientos se dirigen al componente eosinofílico de la inflamación; no obstante, aun resta desarrollar nuevas terapias para los fenotipos de asma no eosinofílica.
Cuando el asma no se controla con un tratamiento óptimo, incluidos una dosis alta de corticoide inhalado (IC sigla en inglés) y un beta-agonista de acción prolongada (LABA sigla en inglés), una opción es agregar un agente anticolinérgico y, si es insuficiente, se pueden administrar una variedad de agentes biológicos. Otros recursos terapéuticos disponibles son la termoplastia y los macrólidos.
Definición y prevalencia
La inflamación de las vías respiratorias constituye la base sobre la cual asientan la fisiopatología y la expresión clínica del asma. La caracterización del asma según sus varios fenotipos permite reconocer grupos más homogéneos pasibles de un abordaje individualizado. El diagnóstico clínico aislado es inexacto en aproximadamente un tercio de los pacientes, por lo que es fundamental confirmarlo con medidas objetivas de limitación variable del flujo de aire o pruebas de hiperreactividad. La clasificación más usada de gravedad del asma según los síntomas y función pulmonar es la sugerida en la Iniciativa Global (GINA) y, se espera que en el futuro se incluya en estas definiciones la inflamación de las vías respiratorias. Actualmente la gravedad del asma se determina de modo retrospectivo en base a la cantidad de medicación necesaria para lograr el control de la enfermedad (dosis altas de CI más un segundo controlador y / o corticoides sistémicos) y evitar que evolucione o permanezca "incontrolada" a pesar de esta terapia. La prevalencia estimada del asma grave es de alrededor del 5 al 10% de la población mundial con asma con solo un 3,6% de asma no controlada a pesar de la adherencia a la terapia y el uso adecuado del inhalador.
Diagnóstico diferencial
Es necesario diferenciar asma grave de asma no controlada o difícil de controlar debido a un manejo subóptimo. El primer paso para un diagnóstico de asma no controlada es evaluar la adherencia a la medicación y la técnica de inhalación. Más del 50% de las personas con asma tienen una adherencia subóptima a la terapia. Otros factores que contribuyen al control deficiente del asma incluyen exposición ambiental y ocupacional, tabaquismo y drogas como bloqueantes beta y antiinflamatorios no esteroides y, comorbilidades. Finalmente, deben investigarse enfermedades que complican o imitan el asma, como la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, aspergilosis broncopulmonar, bronquiectasias y EPOC.
Comorbilidades
El asma grave se asocia con enfermedades que pueden afectar directamente su control o imitar sus manifestaciones (Tabla 1), abordarlas sistemáticamente mejora el control del asma y la calidad de vida y reduce la tasa de exacerbaciones. Los pacientes que padecen sindrome de superposición asma-EPOC tienen una mayor morbilidad y un peor pronóstico marcado por una mayor carga de síntomas, menor calidad de vida, exacerbaciones más frecuentes y hospitalizaciones y una mayor tasa de mortalidad. Esta entidad se ha excluido sistemáticamente de los grandes ensayos clínicos de asma y EPOC y no hay ningún estudio que investiguen específicamente su tratamiento.
Tabla 1: Comorbilidad asociada con asma grave
• Rinosinusitis con o sin pólipos nasales
• Reflujo gastroesofágico
• Apnea obstructiva del sueño
• Obesidad
• Psicopatología (ansiedad / depresión)
• Respiración disfuncional
• Obstrucción laríngea inducible a menudo no reconocida (antes disfunción de las cuerdas vocales)
• Superposición asma-EPOC
Fenotipos y endotipos
El asma es una enfermedad sindrómica, heterogénea cuyo tratamiento puede adaptarse a cada paciente conociendo su fenotipo y endotipo. Los endotipos refieren a subtipos dentro del fenotipo, se definen por distintos mecanismos fisiopatológicos y etiología, y son el objetivo real del tratamiento; su conocimiento es aún rudimentario.
• Fenotipos frecuentes de asma
• Alérgica de inicio temprano
• De inicio tardío
• Eosinofílica
• Inducida por el ejercicio
• Relacionada con la obesidad
• Neutrofílica
Conocer fenotipos y endotipos es particularmente relevante en el asma grave, ya que numerosas terapias solo benefician a subgrupos específicos de pacientes. Se describen, para el asma grave, dos vías inflamatorias principales: Tipo 2 (T2) alta y T2 baja. La vía T2 alta conduce a la activación de los linfocitos T en células T helpers 2 con inflamación eosinofílica. En la vía de inflamación baja T2 se ha implicado a los neutrófilos.
Tratamiento del asma grave
Cuando el asma no se controla con una terapia óptima que incluya una dosis alta de CI y un LABA, las guías recomiendan identificar fenotipos para decidir los pasos a seguir. El tratamiento de la inflamación eosinofílica se describe en la Tabla 3. Omalizumab, dirigido contra la Ig-E, está indicado en asma alérgica grave y es el único aprobado en niños de 6 a 12 años. Ligelizumab se une a la IgE con mayor afinidad que omalizumab; los resultados iniciales fueron prometedores pero aun está en fase de estudio. Dupilumab es un caso particular ya que bloquea las vías de señalización de la interleucina-4 (IL- 4) y la interleucina-13 (IL-13). Lebrikizumab y tralokinumab que bloquean únicamente IL-13, no mostraron beneficios en pacientes con asma. Tezepelumab antagoniza el acción de la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), miembro de un grupo de citocinas denominado "alarminas" implicadas en la vía de inflamación T2; todavía está bajo investigación, pero muestra resultados prometedores en humanos. Mepolizumab interfiere la vía de la interleucina-5 (IL-5), una citocina clave en la vía eosinofílica T2.
Tabla 3: Tratamiento asma eosinofílica con agentes biológicos
En pacientes con asma grave que permanecen sin control o sintomáticos, cuando no es posible identificar el fenotipo o prescribir biológicos, las directrices recientes han sugerido que los macrólidos son una opción. Algunos estudios muestran una modesta disminución de las exacerbaciones moderadas o severas con escasos eventos adversos. Este tratamiento no está indicado en niños por falta de eficacia.
Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) previenen la broncoconstricción mediada por acetilcolina. El uso de inhaladores de niebla suave de tiotropio está respaldado por varias directrices, ensayos adicionales y dos metanálisis, que muestran una mejora en la función pulmonar cuando se usa como complemento en pacientes con asma, aunque su efecto sobre la reducción de las exacerbaciones es ambiguo.
Finalmente, la mayoría de las pautas incluyen la termoplastia bronquial como opción terapéutica para pacientes seleccionados con asma grave. Los ensayos evidenciaron una disminución a largo plazo de las exacerbaciones, mejoría de síntomas y calidad de vida con beneficios limitados en la función pulmonar. Sin embargo, existe el riesgo de exacerbaciones del asma pos intervención asociado con el procedimiento mismo.
Costos
El asma grave resulta en una alta carga financiera para los pacientes, los pagadores y los sistemas de salud, representando aproximadamente la mitad de los costos directos relacionados con el asma. El asma grave está asociada con aumento de las exacerbaciones, visitas de emergencia e ingresos hospitalarios, mayor exposición a corticoides orales y disminución de la calidad de vida en comparación con los asmáticos no graves.
Comentarios finales y conclusión
Mejorar la comprensión de la fisiopatología subyacente del asma posibilita el desarrollo de nuevos medicamentos y un mejor uso de los existentes, optimizando las estrategias terapéuticas en el asma grave. Aunque las recomendaciones sobre el enfoque actual de la terapia se basan en fenotipos clínicos, no se ha alcanzado el nivel optimo de la medicina personalizada (*). Ello se relaciona con que las innovaciones beneficiaron casi exclusivamente a los pacientes asmáticos graves con un perfil inflamatorio T2, en tanto hay menos opciones para el asma no eosinofílica y el asma grave no T2. Distinguir entre asma grave y asma difícil de tratar asociada con las deficiencias de atención es fundamental y requiere de una evaluación y corrección de factores que contribuyen a un control deficiente de la enfermedad y la selección cuidadosa del tratamiento para cada fenotipo. La terapia biológica en el asma logra reducciones significativas de las exacerbaciones y la exposición a corticosteroides orales, mejorando la calidad de vida de los pacientes.
(*) La medicina personalizada o de precisión se define como tratamiento dirigido a las necesidades individuales de los pacientes, y se basa en factores genéticos, biomarcadores, características fenotípicas o psicosociales que lo distinguen de otros pacientes con presentaciones clínicas similares.
Acceso al resumen
Andréanne Côté, Krystelle Godbout, Louis-Philippe Boulet. The Management of Severe Asthma in 2020. Biochemical Pharmacology. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114112
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