El asma neutrofílica se define por la no respuesta al tratamiento con corticoides con persistencia de los síntomas y las exacerbaciones. Estos pacientes  evidencian aumento del recuento celular total (≥ 9,7 millones células / g) con neutrófilos elevados (≥ 64%) y eosinófilos < 3%, en al menos dos ocasiones. Asocia, en general, activación de vías inmunológicas tipo II no predominantes con niveles bajos o ausencia de citocinas Th2. Los tratamientos disponibles actualmente son insuficientes para controlar la enfermedad, por lo que se requieren terapias específicas y dirigidas para mejorar los resultados clínicos. Se analizan, en esta revisión, la participación de los neutrófilos en el asma y las nuevas estrategias terapéuticas.

Reclutamiento e infiltración de neutrófilos 

La inflamación neutrofílica activa vías celulares y moleculares específicas, función que se relaciona con la inhalación de agentes ambientales como el humo de los escapes de los autos y del cigarrillo, e infecciones respiratorias. Se propone que la inhalación de estos elementos provocaría el influjo de neutrófilos en las vías respiratorias con la consiguiente liberación de citocinas (CXCL-8, TNF-α, leucotrieno LTB4, etc.) y más reclutamiento. La liberación  de mediadores tales como especies reactivas de oxígeno (ROS) y proteasas (elastasa y MMP-9, TIMP-1, SLPI) se acompaña de un desequilibrio proteasa-antiproteasa con broncoconstricción,  remodelación e hiperreactividad de las vías respiratorias, hiperplasia de las glándulas mucosas e insensibilidad a los corticoides (Figura 1).

 

Figura 1: Esquema de las vías que conducen al asma neutrofílica.

Abreviaturas: CXCL: ligando de quimiocina CXCL (motivo C-X-C); MMP-9: metaloproteinasa-1 de matriz mmp-9; IFN: interferón; IL: interleucina; MPO: mieloperoxidasa; ROS: especies de oxígeno reactivas; LTB-4: leucotrieno B4. 

Otro potencial mecanismo estaría relacionado con la intervención de la YKL-40, secretada por neutrófilos, vinculada con las respuestas inflamatorias Th2, cuyos niveles se encuentra elevados en las exacerbaciones asmáticas agudas y el  asma neutrofílica, en comparación con el asma eosinofílica. Su bien se ha observado que la YKL-40 promovió la producción de IL-8 a través de las vías MAPK y NF-κB provocando remodelación de las vías respiratorias, no se ha demostrado su rol como biomarcador sanguíneo de la gravedad del asma y, se requieren más evidencias clínicas para justificar su uso como diana terapéutica. Las trampas extracelulares de ADN de neutrófilos (NET) y la autofagia también pueden iniciar y mantener respuestas inflamatorias dañando el epitelio de las vías respiratorias por lo que podrían considerarse como una nueva diana. Aparte de estos mecanismos, otros estudios sugieren que existe, en el asma neutrofílica, una regulación sistémica en más  de α-defensinas, catepsina G de neutrófilos y expresión de elastasa de neutrófilos.

Abordaje terapéutico

Las intervenciones terapéuticas disponibles y en etapa de investigación dirigidos a cada uno de los mecanismos del asma neutrofílica se describen en la Tabla 1. Es importante recalcar que la mayoría, sin no todos, están en fase de estudio y no se usan en la práctica clínica de rutina.

Tabla 1: Mecanismos del asma neutrofílica: intervenciones terapéuticas

Inflamación neutrofílica	No farmacológicas
	Dejar de fumar		Antagonista del receptor neuronal nicotínico de acetilcolina
	Minimizar la exposición a la polución ambiental
	Normalizar el peso corporal
	Tratamiento de ERGE (si hubiera)
	Suplementación con Vitamina D		Inhibe producción IL-17 A
Vías inflamatorias asociadas  y Resistencia a los corticoides	Farmacológicas
	Uso “off label” de medicamentos con licencia	Macrólidos	Inhibe la vía PI3K
		Estatinas	Inhibe la vía del mevalonato y reduce la síntesis de colágeno en miocitos de las vías respiratorias
		Teofilina en bajas dosis	Inhibe PDE y PI3K, antiinflamatorio
		Agonistas PPAR	Secuestro de coactivador
	Nuevos fármacos con moléculas pequeñas	Antagonistas de CXCR2	Bloquea liberación de quimiocinas / inhibe vía IL-8.
		Inhibidores de FLAP	Bloquea la síntesis de LTB4
		Inhibidores de la fosfodiesterasa	Activa cascada de fosforilación de proteínas por acumulación de AMPc por inhibición de PDE4
		Inhibidores de la PI3K	Reclutamiento de leucocitos,  diferenciación de linfocitos, producción ROS y migración celular
Vías no inflamatorias	Agentes biológicos	Vía Th-17	Inhibe vía Th-17.
		Inhibidores de TNF-α	Inhibe vía TNF-α.
		Nuevos anticuerpos monoclonales	Bloqueo dual de IL-4 / IL-  13. Mab IL- 23. Mab TSLP / alarmina. Inhibidores de  la señalización de IL-13 y IL-15
	Otros	Termoplastia bronquial
		Perfil genético

Abreviaturas: ERGE: reflujo gastroesofágico; PI3K: fosfoinositida-3 quinasa

 

“Off label”

El uso de macrólidos para el tratamiento del asma crónica como terapia complementaria, se fundamenta en sus propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras, aunque podrían causar resistencia microbiana a largo plazo y aumentar el riesgo de efectos adversos.

Los estudios con estatinas, in vitro, modelos animales, y en humanos han mostrado resultados diversos algunos de ellos alentadores. 

La teofilina se usa como tratamiento de segunda línea en asma aguda y crónica. Una de las propiedades antiinflamatorias más importantes de las dosis bajas es que restaura la actividad de HDAC-2 mejorando la respuesta a los  corticoides y, por ende, la condición clínica. En un ensayo clinico aleatorizado doble ciego, doxofilina, una xantina subsidiaria, mostró un mejor perfil de adecuación/seguridad en comparación con la teofilina en pacientes con asma neutrofílica. Nuevamente, los autores consideran que son necesarios más estudios clínicos para reforzar la utilización de teofilina como tratamiento de segunda línea en asma neutrofílica.

Estudios preclínicos mostraron que los agonistas de receptores del proliferador activado de peroxisoma (PPARs) tienen efectos antiinflamatorios. Cada subtipo PPAR se relaciona con la protección contra el asma o la reducción en su gravedad, mientras que una función deficiente o un defecto de su expresión conducen a/o exacerban la enfermedad. En modelos animales de asma neutrofílica la regulación en menos de la señalización de PPAR se evitó con la administración del agonista PPAR-γ rosiglitazona. También se ha informado la participación del regulador de la proteína G (RGS) en respuestas inflamatorias e inmunológicas. Pioglitazona protege contra la inflamación y remodelación de las vías respiratorias regulando la expresión del RGS-4 a través de la señalización ERK y Akt / mTOR. Se están estudiando análogos de los agonizas de PPARγ inhalados para tratar enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, entre ellas el asma neutrofílica.

 

Moléculas pequeñas

Diversos estudios indican que los antagonistas de CXCR2 disminuyen la infiltración de neutrófilos desde la circulación sistémica a los pulmones y, que la regulación del reclutamiento de neutrófilos es coordinada a través de receptores CXCR2. El bloqueo farmacológico de CXCR2 con AZD5069 se asoció a una mejoría notoria de la función pulmonar de pacientes con asma leve a moderada, con disminucion del recuento de neutrófilos en sangre. Y,  el antagonista CXCR1 / CXCR2 (SCH527123) redujo el recuento de neutrófilos en pacientes con asma alérgica leve. Se sugiere que los antagonistas de CXCR2 podrían ser un tratamiento dirigido y usarse como terapia adyuvante o en combinación con corticoides inhalados / agonistas de LABA. 

El LTB4, liberado por los neutrófilos, promueve quimiotaxis de células inflamatorias y daño tisular. Los corticoides inhalados favorecen la supervivencia de los neutrófilos a través de la regulación positiva de LTB4, por lo que es necesario  bloquear su síntesis.  Se observó que el pretratamiento con GSK2190915, un potente antagonista FLAP, redujo los niveles de LTB4 en esputo. Pero, en pacientes con asma grave a moderada no disminuyó el recuento de neutrófilos. 

Los inhibidores selectivos de PDE4 reducen la inflamación y son un objetivo potencial para el tratamiento del asma. Los inhibidores PDE4 selectivos son roflumilast, rolipram y cilomilast. Otros fármacos en estudio son MEM 1414; CHF6001; y GSK256066. 

Las fosfoinositido 3-quinasas (PI3Kδ y PI3Kγ), las Janus-cinasas-transductoras de la señal y activadoras de la transcripción (JAK / STAT) y la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38) están involucradas en el reclutamiento y activación de leucocitos, diferenciación de linfocitos, producción de ROS  y migración celular. Nemiralisib (GSK2269557) es un inhibidor selectivo de PI3Kδ por vía inhalatoria; en combinación con dexametasona mejoró la sensibilidad a los corticoides; estudios similares mostraron  reducción de la activación de células T y la producción de citocinas.

 

Biológicos

La ausencia o supresión de vías inflamatorias Th2 y el aumento de las vías inflamatorias Th1 y / o Th17 son el sello distintivo de la insensibilidad a los corticoides característica del asma neutrofílica. Muchos bloqueantes de anticuerpos monoclonales bloquean también citocinas inflamatorias (IL-17, IL-22, IFN-γ, TNF-α) activadoras de los receptores de superficie de los neutrófilos y, se los ha empleado para tratar el asma neutrofílica.

Las respuestas de las células Th17 se asocian con infiltración de neutrófilos en las vías respiratorias. En pacientes con asma neutrofílica grave su inhibición redujo las citocinas, el remodelamiento de las vías respiratorias y la obstrucción. Diversos ensayos clinicos con el anticuerpo monoclonal brodalumab (AMG 827), un bloqueante IL-17A, mostraron efectos relativamente positivos pero debieron suspenderse por efectos adversos graves sobre la salud mental. 

Respecto de los bloqueadores del TNFα (adalimumab, etanercept, golimumab) y tocilizumab (anticuerpo específico de IL-6R) los efectos adversos informados sugieren que es poco probable que serán considerados en el manejo de casos graves asma.

El bloqueo de las citocinas IL-13 e IL-17 promueve beneficios clínicos en pacientes con asma resistente a  los corticoides. Son moléculas en estudio el BITS7201A anticuerpo IgG4 humanizado; dupilumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 humano antagonista dual de las citocinas IL-4 e IL-13 y bloqueante de la transducción de señales dependiente de IL-4 / IL-13; risankizumab (BI 655066) un anticuerpo monoclonal anti-IL-23; anakinra bloqueante de IL-1β; y benralizumab. Tezepelumab (MAb humano contra TSLP / alarmin) disminuyó las tasas de exacerbación del asma, los niveles séricos de FeNO e IgE total; se esperan los resultados de los ensayos de fase III. Los estudios fase III con tralokinumab y lebrikizumab no han mostrado beneficios. 

Miembros de la familia de genes de inmunoglobulinas – Siglecs (lectinas de tipo inmunoglobulina que se unen al ácido siálico) monitorean selectivamente la infiltración temprana de neutrófilos en los pulmones. Siglec-9 expresados por neutrófilos humanos, y las células natural killers pueden interactuar con anticuerpos y ligandos de glucanos dando lugar a apoptosis de neutrófilos. Anticuerpos específicos anti Siglec-9 podrían ser una terapia contra la inflamación neutrofílica.

 

Otros

La termoplastia bronquial podría ser una opción para los pacientes con asma refractaria al reducir la masa de músculo liso de las vías respiratorias. Este tratamiento podría ser una opción para pacientes con asma grave con predominio de obstrucción crónica del flujo de aire y aquellos con una escasa respuesta a anti-IgE, anti-IL-5 o macrólidos. Actualmente, se utiliza como mantenimiento en pacientes con asma refractaria. 

Analizar el perfil genético transcripcional en esputo identifica subtipos de asma. El  asma neutrofílica se caracteriza por los genes IL1 β, ALPL y CXCR2. Otras particularidades son desregulación en la señalización de IL-1 β y TNF-α, aumento de los niveles de caspasa-1, caspasa-4 y caspasa-5 junto con citoquina proinflamatoria IL-8 y activación del inflamamasoma. 

 

Comentarios finales y conclusión

Aun no está claro el papel exacto de los neutrófilos en la etiología y patogenia del asma neutrofílica. Avanzar en las investigaciones requiere establecer un modelo animal estandarizado, definir criterios de valoración, unificar criterios de selección de poblaciones a estudiar, identificar biomarcadores, expresiones génicas y reguladores epigenéticos. Los autores concluyen que, si bien son tendencia, es necesario realizar una evaluación adicional y ensayos clínicos con los agentes biológicos emergentes, para identificar su índice terapéutico y perfil de seguridad, antes de llevarlos a la práctica clínica.