El ensayo clínico ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) evaluó el efecto de pirfenidona en adultos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), estableciendo como criterio primario de valoración los cambios en el porcentual de la capacidad vital forzada (FVC) predicha. El análisis estadístico empleó el modelo ANCOVA.

El resultado arrojó una diferencia significativa a favor de pirfenidona (p<0.001). Al cabo de 52 semanas de tratamiento la proporción de pacientes con un deterioro de la FVC ≥10% o fallecidos se redujo un 47.8% y la de pacientes sin deterioro de la FVC aumentó un 132.5%, en comparación con el placebo. El cambio promedio en la FVC respecto del ingreso fue de –235 ml en el grupo pirfenidona versus  –428 ml el placebo  (diferencia relativa 45.1%; p<0.001).

Los autores sugieren que en este ensayo clínico la metodología analítica empleada y el manejo de los datos que faltan podría haber influenciado la interpretación de los cambios en la capacidad vital forzada (FVC). Para demostrar su hipótesis llevaron a cabo distintos análisis de sensibilidad y aplicaron abordajes diversos de manejo de datos perdidos, con el objetivo de establecer la robustez de los datos estadísticos y la estabilidad de las estimaciones relacionadas con la magnitud del efecto terapéutico. Se revisaron los datos de los 555 participantes del ASCEND, tratados con pirfenidona o placebo. 

Análisis de sensibilidad

Se aplicaron los siguientes métodos estadísticos: modelo lineal de efectos mixtos con análisis repetido de la tasa anual de cambio de FVC; modelo de coeficientes aleatorios de la tasa anual de cambio de la FVC; análisis de cambio del volumen de la FVC con un modelo ANCOVA; prueba de puntuación media de Cochran-Mantel-Haenszel basada en dos categorías de cambio del porcentual de FVC predicha (≥10 caída absoluta o muerte < 10 caída absoluta); y en 3 categorías (≥10 caída absoluta o muerte, > 0% y < 10 caída absoluta, ausencia de deterioro).

Los autores observaron que, en cada uno de los análisis estadísticos, la distribución de los cambios en la FVC difirió sistemáticamente entre ambos grupos, favoreciendo significativamente a la pirfenidona (p< 0.001)

Datos ausentes

Los métodos alternativos para el manejo de los datos ausentes por fallecimiento fueron: última observación realizada;  reemplazo con el valor promedio de tres pacientes en cada grupo con la menor suma de diferencias al cuadrado en cada visita durante el estudio; asignación a la peor categoría; reemplazo con el peor valor en la semana 52 en el grupo placebo; reemplazo con el peor valor registrado en la semana 52 en los pacientes con placebo que suspendieron el tratamiento antes de la semana 52; reemplazo con el peor valor posible (FVC= 0); reemplazo con un valor intermedio (FVC= 1500 ml); sin imputación (observación de datos). Los datos perdidos por otras causas que muerte se abordaron con otros métodos. Completaron el tratamiento el 94% de los pacientes en ambos grupos (Tabla)

Tabla: Datos ausentes (ensayo clínico ASCEND)

Los autores reconocieron que el método aplicado para imputar los datos perdidos por fallecimiento tuvo un efecto marcado en la magnitud del cambio de la FVC en ambos grupos. A modo de ejemplo consignan que el reemplazo con el peor valor posible (FVC= 0), utilizado en el ASCEND, resultó en un mayor deterioro promedio en ambos grupos (–235 ml pirfenidona versus  –428 ml placebo) en comparación con el método de la suma de la menor suma de diferencias al cuadrado (–162 ml vs. –274 ml para pirfenidona y placebo, respectivamente). No obstante, la magnitud del beneficio terapéutico no se vio afectada manteniéndose por lo general constante sobre una base relativa observándose una reducción aproximada del 50% en la tasa de deterioro de la FVC asociada al uso de pirfenidona.

Conclusión

Los autores concluyen que los cambios en la FVC informados en el ASCEND tienen robustez estadística y confirman la magnitud del beneficio de la pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Señalan que uno de los aportes más relevantes de su estudio es que realza la necesidad de unificar los métodos de análisis al comprar resultados sobre la FVC; en este punto aclaran que las diferencias entre el ASCEND y el INPULSIS podrían relacionarse con el manejo de los datos perdidos. En este contexto, consideran fundamental minimizar la pérdida de datos para limitar el impacto de este factor en la fiabilidad de los datos.

Estudio auspiciado por: InterMune Inc. (Brisbane, CA)

Acceso al resumen

David J. Lederer, Williamson Z. Bradford, Elizabeth A. Fagan, et al. Sensitivity Analyses of the Change in Forced Vital Capacity in a Phase 3 Trial of Pirfenidone for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. CHEST, 2015; doi: 10.1378/chest.14-2817