En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) la pirfenidona disminuye el deterioro de la capacidad vital forzada. De todos los medicamentos estudiados para tratar la FPI pirfenidona es la que tiene mayor grado de evidencia para sustentar su eficacia y buena tolerancia y la única que cuenta, en algunos países, con aprobación específica para tratar esta enfermedad (1).

 

El tratamiento con pirfenidona debe ser indicado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el manejo diagnóstico terapéutico de la FPI

 

  Mecanismo de acción 

Estudios a nivel molecular identifican dos mecanismos clave en la patogenia de la FPI. El depósito de matriz extracelular con remodelamiento. Y, la activación de células epiteliales con desregulación de la expresión de citocinas, quemocinas y factores de crecimiento (TGF B-1; TNF-alfa y PDGF) inductores de la migración y proliferación de miofibroblastos (2, 3).

Pirfenidona es una pequeña molécula, con efecto antiinflamatorio y antifibrótico constatado en modelos animales e in vitro. Experiencias preclínicas han mostrado el beneficio de pirfenidona en modelos animales de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y postrasplante, y remodelamiento de la vía aérea inducido por alergenos. Se ha observado disminución de la proliferación de fibroblastos y de la síntesis y acumulación de matriz extracelular (4). También inhibe la síntesis de factores de crecimiento (TNF-alfa, PDGF), metaloproteinasas de la matriz (MMP-2 y MMP-9), quemocinas (SDF-1alfa/CXCL12), citocinas (IL-1beta,) todos ellos involucrados en la iniciación y mantenimiento del proceso fibrótico (2; 3). Pero, uno de los efectos más relevantes de pirfenidona es la disminución de la expresión del TGF beta-1 a partir de la cual se reducirían sus efectos profibróticos (2, 3). También pirfenidona disminuye los marcadores de estrés oxidativo. Además de reproducir los hallazgos anteriormente descriptos, las experiencias in vitro aportaron evidencias del aumento de la citocina antiinflamatoria IL-10, disminución de la formación de3 especies reactivas del oxigeno y la peroxidación lipídica (2).

 

  Características farmacológicas 

Administrada por vía oral, en voluntarios sanos, pirfenidona se absorbe rápidamente, en 20 a 60 minutos. Administrada con las comidas se retrasa la absorción y disminuye ligeramente la concentración máxima pero la tolerancia gastrointestinal mejora. La pirfenidona se distribuye ampliamente y se metaboliza rápidamente principalmente por la vía de la CYP1A2. Su vida media es de 2.5 horas y sus metabolitos se eliminan por orina (3). Estas características explican la fragmentación de la dosis en tres tomas diarias.

 

  Experiencia clínica 

Las mayores evidencias a favor del uso de pirfenidona provienen de tres estudios fase III, aleatorizados comparativos entre pirfenidona y placebo.

En el primero de ellos (5) se midió el deterioro de la capacidad vital (VC) después de 52 semanas de tratamiento con pirfenidona 1800 mg/día o 1200

mg/día o placebo. Se observó que la disminución de la CV fue significativamente inferior en el grupo pirfenidona 1800 mg/día versus placebo (-0.09 l vs. -0.16 l; 44%; p= 0.0416). Asimismo aumentó significativamente la sobrevida libre de progresión (p= 0.0280). Sobre la base de estos resultados Japón aprobó el uso de pirfenidona para tratar la FPI, en el año 2008.

Los ensayos clínicos CAPACITY 1 y 2 (6) incluyeron pacientes con fibrosis pulmonar idiopática leve a moderada a quienes trataron durante 72 semanas. El CAPACITY 1 comparó pirfenidona 2403 mg/día o 1197 mg/día o placebo. A partir de la semana 24º se observó una disminución significativa del porcentual estimado de la capacidad vital forzada (FVC) en el grupo tratado con pirfenidona 2403 mg/día vs. placebo (-8.0% vs. -12.4%; p=0.001). En el CAPACITY 2 los pacientes recibieron pirfenidona 2403 mg/día o placebo. Se observó un efecto positivo asociado al uso de pirfenidona entre las semanas 12 y 48; la ausencia de diferencias significativas entre ambos grupos pasado este periodo se atribuyó a que la disminución de la FVC fue inferior a la esperada. El análisis conjunto de los resultados de los CAPACITY 1 y 2 también sustentó la eficacia de pirfenidona mostrando una disminución significativa del deterioro de la FVC versus placebo (-8.5% y -11.0%; p< 0.005). Otros beneficios significativos asociados al uso de pirfenidona fueron la disminución del 30% en el porcentual de pacientes con un deterioro de la FVC ≥10% (p= 0.003); una pérdida de distancia caminada en seis minutos un 31% más baja (p> 0.001); y una disminución del 26% del riesgo de mortalidad o progresión de la enfermedad (p= 0.025) (6).

 

El metaanálisis Cochrane (7) de los tres estudios previamente descriptos, aunque los CAPACITY aun no se habían publicado, examinó uno de los criterios de valoración secundarios - la sobrevida libre de progresión de la enfermedad (tiempo hasta un deterioro ≥10% en el % estimado de FVC; ≥15% en el % estimado de DLCO o muerte). Se observó un aumento significativo del 30% en la sobrevida libre de progresión de la enfermedad; siendo pirfenidona el único medicamento que, en estudios comparativos contra placebo, ha demostrado un efecto significativo en este parámetro (8)

 

Los resultados del ensayo clínico coordinado por Taniguchi fueron reanalizados con el objetivo de identificar pacientes que pudieran obtener el mayor beneficio de la pirfenidona (9). Se observó, una eficacia de pirfenidona significativamente superior en los individuos con deterioro de la función pulmonar leve a moderado (% VC ≥ 70%) y SpO2 < 90% en la prueba de distancia caminada en seis minutos indicadora de desaturación durante el ejercicio) al iniciarse el tratamiento. El impacto fue categórico sobre la VC y la sobrevida libre de progresión de enfermedad y se asoció a una disminución significativa de la tos y la disnea.

 

Los ensayos clínicos descriptos se llevaron a cabo con pacientes con FPI leve a moderada. Okuda y colaboradores (10) realizaron una revisión de las historias clínicas de 76 individuos con FPI moderada a grave (FVC basal aproximadamente 10% más baja). Durante el semestres previo al tratamiento el cambio promedio de la FVC había sido de -188 ml. Esta declinación se redujo a -19 ml después de seis meses de tratamiento con pirfenidona. El efecto

resultó más pronunciado en los pacientes con deterioro de la FVC ≥150 ml durante el periodo sin tratamiento. También se observaron un beneficio significativo sobre la DLCO. En base a estos resultados los autores estiman que pirfenidona incluye en su espectro de acción también a pacientes con FPI moderada a grave y progresiva.

 

En la actualidad se está llevando a cabo el estudio de fase III ASCEND, aleatorizado, doble ciego y comparativo contra placebo. Su objetivo primordial es confirmar la superioridad de pirfenidona versus placebo sobre los cambios en la %FVC y su seguridad. Se pretende reclutar alrededor de 500 pacientes, entre 40 y 80 años, con (%FVC) entre 50% y 90%; %DLCO entre 30% y 90% y un mínimo de 150 metros en la prueba de distancia caminada en seis minutos. Pirfenidona se indicará a razón de 2403 mg/día fraccionada en tres tomas, durante 52 semanas. Los resultados estarán disponibles en el año 2014 y se presentarán a la FDA para obtener su aprobación.

 

  Seguridad y tolerancia 

Los ensayos clínicos previamente descriptos (5, 6) mostraron la buena tolerancia de las dosis estándar de pirfenidona de 2403 mg/día. Los efectos adverso más frecuentes fueron náuseas, diarrea y anorexia. También se reportó una incidencia mayor de fotosensibilidad independiente de la dosis, versus placebo. No hubo diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos graves versus placebo.

Un metaanálisis de los trabajos publicados entre enero de 1999 y octubre de 2011. Se incluyeron en el estudio seis ensayos clínicos aleatorizados, controlados contra placebo (n= 4 FPI y n=2 síndrome de Hermansky-Pudlak), con 1073 pacientes. La tasa de discontinuación resultó significativamente más elevada en los que recibían el agente activo, siendo los efectos adversos más relevantes los gastrointestinales, además de erupciones, reacciones de fotosensibilidad, mareos y fatiga. La tolerancia gastrointestinal mejora al administrar pirfenidona con los alimentos, y la fotosensibilidad puede evitarse usando fotoprotección. Todos remitieron al suspenderse el tratamiento (11)

Resultados preliminares del RECAP se presentaron el Congreso Anual de la ERS en 2011. Este estudio, una extensión del CAPACITY, constató que después de 2.9 años de tratamiento los efectos adversos registrados habían sido en su mayoría leves a moderados, constatando una menor incidencia de erupción por fotosensibilidad versus los CAPACITY (20% versus 44%) lo que sugiere el desarrollo de tolerancia a largo plazo (12).

El trabajo de Okuda y colaboradores registró la anorexia como el efecto adverso más frecuente, el mismo resolvió en el 84% de los pacientes mejorándose la adherencia al tratamiento.

 

  Posología 

Pirfenidona se comercializa, en Argentina, en envases con 100 a 200 comprimidos recubiertos.

Pirfenidona se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua y alimentos para mejorar la tolerancia gástrica.

La dosis total, de nueve comprimidos diarios, se alcanza con el siguiente esquema de titulación:

• Días 1º a 7º: un comprimido cuatro veces al día
• Días 8º a 14º dos comprimidos cuatro veces al día
• A partir del día 15º cuatro comprimidos tres veces al día

 

La dosis diaria total de pirfenidona es de 2403 mg, que se administra fraccionada en tres tomas de 801 mg cada una.

 

  Ajuste de dosis y uso seguro 

En caso de persistencia de las náuseas y mareos se puede disminuir la dosis a 1 a 2 comprimidos diarios e incrementarla a medida que los síntomas desaparezcan. En ocasiones debe suspenderse por 1 a 2 semanas hasta la remisión de los síntomas, antes de reiniciar el tratamiento.

Se recomienda el uso de fotoprotección. En caso de reacción cutánea por fotosensibilidad, dependiendo de la gravedad del cuadro se puede reducir la dosis o suspender el tratamiento hasta su remisión.

 

  Contraindicaciones y Advertencias 

No requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, aunque se recomienda monitorear las enzimas hepáticas.

No se recomienda su uso en pacientes hemodializados o con insuficiencia renal terminal.

 

  Legislación vigente 

En el año 2008 pirfenidona se aprobó en Japón y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) hizo lo propio en el 2011. En ambos países pirfenidona está indicada para tratar pacientes con FPI leve a moderada (FVC ≥ 50% del valor estimado, DLCO ≥ 35% del valor estimado y una distancia caminada en seis minutos ≥ 150 metros); estos criterios son los que se aplicaron en los ensayos clínicos CAPACITY (6, 4).

 

En Argentina la pirfenidona está indicada en adultos con FPI leve a moderada. El fármaco se encuentra en un Plan de Gestión de Riesgos aprobado por ANMAT bajo disposición Nº 2860.

 

En el Reino Unido pirfenidona cuenta con autorización para tratar pacientes adultos con FPI leve a moderada. Por su parte el comité del National Institute of Clinical Excellence (NICE) (13) reconoce que pirfenidona retrasa el deterioro de la función pulmonar modestamente pero en un grado medible. En este contexto considera a la pirfenidona como una opción terapéutica únicamente en pacientes con un porcentual de FVC entre un 50% y 80%, siempre y cuando el fabricante provea la medicación con el descuento correspondiente a su plan de salud. Señala que el tratamiento debe suspenderse en caso de progresión –disminución FVC ≥ 10% en un año.

 

Los lineamientos de tratamiento de la FPI del año 2011 (14) otorgan un grado de recomendación “débil/no” a la pirfenidona. Se relaciona esta decisión con que, a pesar de los resultados positivos del metanálisis Cochrane, dos de los ensayos clínicos incluidos aun no habían sido publicados (1)

 

En Estados Unidos la FDA no ha aprobado su indicación dada la disparidad de resultados entre los estudios CAPACITY 1 y 2, al respecto ha solicitado en el año 2010 que se realizara un tercer ensayo clínico para confirmar su eficacia.

Referencias

1) Albera et al. Where do we stand with IPF treatment?. Respiratory Research, 2013; 14(Suppl 1):S7.

2) C.J. Schaefer, D.W. Ruhrmund, L. Pan, S.D. Seiwert and K. Kossen. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal Models. Eur Respir Rev., 2011; 20: 120, 85–97

3) Gan Ye., Herzog R., Gomer R.Pirfenidone treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2011;7: 39–47

4) Cottin: The role of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Research, 2013; 14(Suppl 1):S5.

5) Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al: Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J., 2010; 35:821-829

6) Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al: Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet, 2011; 377: 1760-1769.

7) Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, et al: Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis (Review). Cochrane Database Syst Rev., 2010;9:CD003134.

8) Richeldi: Clinical trials of investigational agents for IPF: a review of a Cochrane report. Respiratory Research, 2013; 14(Suppl 1):S4.

9) Azuma A., Taguchi Y., Ogura T., et al. Exploratory analysis of a phase III trial of pirfenidone identifies a subpopulation of patients with idiopathic pulmonary fibrosis as benefiting from treatment. Respiratory Research 2011, 12:143

10) Okuda R., Hagiwara E., BabaT., et al. Safety and efficacy of pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice. Respir Med., 2013;107(9):1431-1437.

11) Jiang C, Huang H, Liu J, Wang Y, Lu Z, et al. (2012) Adverse Events of Pirfenidone for the Treatment of Pulmonary Fibrosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE, 2012; 7(10):e47024. doi:10.1371/journal.pone.0047024

12) Costabel U, Albera C, Cohen A, et al: The long-term safety of pirfenidona in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): Interim data from the RECAP extension study. Abstract 174 presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam, The Netherlands, September 24-28, 2011

13) National Institute for Health and Care Excellence. Pirfenidone for treating idiopathic pulmonary fibrosis. NICE technology appraisal guidance. April 2013

14) ATS/ERS/JRS/ALAT: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-Based Guidelines For Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183:788-824.