En pacientes con EPOC de alto riesgo (grupos C y D) las recomendaciones GOLD incluyen la terapia de combinación doble o triple usando corticoides inhalados,  inhibidores de la fosfodiesterasa-4, y/o broncodilatadores (LABA o LAMA).

Hasta hace poco tiempo atrás la adherencia a estos esquemas estaba limitada por el uso de inhaladores separados, con horarios diferentes. Más recientemente se han desarrollado  preparados de dosis fijas, como de umeclidinium más vilanterol; y bromuro de aclidinio más formoterol fumarato y tiotropio/olodaterol.

Esta revisión reúne evidencias de eficacia y seguridad de la combinación de dosis fija  tiotropio/olodaterol (Stiolto Respimat ®, Spiolto ™ Respimat ®), indicada para el tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire en adultos con EPOC. Se seleccionaron ensayos clínicos con pacientes con EPOC tratados con tiotropio/olodaterol. Se dio preferencia a aquellos de mayor magnitud,  bien diseñados, comparativos, con metodología estadística apropiada. También se incluyen los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes.

Tiotropio

Tiotropio es un agente antimuscarínico de acción prolongada (LAMA por su sigla en inglés); se une competitivamente y reversiblemente a los receptores M3 en el músculo liso de la vía aérea inhibiendo la acción de la acetilcolina. Indirectamente induce relajación del músculo liso. Su acción broncodilatadora es dosis dependiente y dura al menos 24 horas. En voluntarios sanos, aproximadamente 33% de la dosis inhalada de tiotropio alcanza la circulación sistémica. La concentración plasmática pico se alcanza 5-7 minutos después de la inhalación.  Tiotropio tiene una Unión a proteínas plasmáticas de 72% Estudios en animales sugieren que el tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica. En pacientes con EPOC, después de la inhalación, se recuperó en orina el  18,6% de la dosis; el resto se excretó en las heces. La vida media terminal del tiotropio es de aproximadamente 25 horas después de la inhalación de 5μg de una vez al día, en pacientes con EPOC.

Olodaterol

Olodaterol es un agonista de los receptores β2 de acción prolongada (LABA por su sigla en inglés), potente y altamente selectivo. Actúa estimulando la adenil ciclasa intracelular y aumentando la síntesis de AMPc, con relajación del músculo liso y broncodilatación. Por vía inhalatoria tiene un rápido inicio de acción y una duración de acción de al menos 24 horas.  Después de la inhalación olodaterol alcanza la máxima concentración en 10 – 20 minutos, con una biodisponibilidad absoluta estimada del 30% en voluntarios sanos. El 60% circula unido a proteínas plasmáticas y tiene un alto volumen de distribución Olodaterol se metaboliza en gran parte a través de las enzimas CYP2C9 y CYP2C8 Después de una dosis se excreta inalterada en la orina el 5 a 7% de la dosis. Después de la administración diaria de una dosis de 5 μg en pacientes con EPOC, la vida media efectiva de olodaterol calculada a partir de la concentración pico en plasma fue de 7,5 horas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con deterioro de la función hepática. Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. En algunos pacientes, olodaterol puede asociarse con efectos cardiovasculares clínicamente significativos que pueden requerir la interrupción del tratamiento. Se recomienda precaución al usar a estos agentes en pacientes con desórdenes cardiovasculares.

Combinación tiotropio/olodaterol

En modelos animales, la combinación tiotropio/olodaterol por vía inhalatoria tiene efectos aditivos, proporcionando una mayor protección contra la hiperrespuesta bronquial y la broncoconstricción inducidas por sustancias en comparación con las monoterapias respectivas. Experiencias in vitro mostraron efecto antiinflamatorio. Ensayos clínicos en pacientes con EPOC también mostraron beneficios adicionales con tiotropio/olodaterol versus los agentes individuales. La farmacocinética de la combinación es similar a los de cada sustancia activa administrada por separado;  lineal cuando se administra en el rango terapéutico.

Tiotropio/olodaterol se presenta en dosis fijas de  2.55 y 55 μg respectivamente, para ser administrada por vía inhalatoria una vez al día, mediante el inhalador Respimat ® Soft Mist  que proporciona una dosis en forma de niebla de desplazamiento lento que mejoraría la deposición pulmonar reduciendo el depósito en la orofaringe, en comparación con los inhaladores a presión de dosis medidas (MDI) o inhaladores de polvo seco (DPI). Como el suministro de los medicamento no depende de la capacidad inspiratoria o el esfuerzo del paciente, el inhalador Respimat ® permite una deposición pulmonar constante independiente de la función pulmonar y de potenciales defectos en la técnica de uso. Los cambios en el intervalo QT no fueron diferentes de los observados con la monoterapia. No se remienda la coadministración con otros agentes o adrenérgicos, derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos, IMAO, antidepresivos tricíclicos y otros agentes con el potencial de prolongar el intervalo QTc.

La eficacia de la combinación tiotropio/olodaterol en la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud se constaron en los ensayos clínicos fase III TOnado (1 y 2), VIVACITO, OTEMTO (1 y 2) y ENERGITO en pacientes con EPOC moderado a muy severo (GOLD 2 a 4). Los estudios MORACTO (1 y 2) y el TORRACTO aportaron evidencias de la mejoría de la resistencia durante el ejercicio y la capacidad inspiradora  (Ver Tabla 1) 

Acceso al resumen

Sohita Dhillon. Tiotropium/Olodaterol: A Review in COPD. Drugs 2016; 76(1):135-146