El deterioro funcional progresivo y la disminución de la capacidad para reaccionar en forma apropiada a los estímulos y agresiones son las características principales del proceso de envejecimiento fisiológico. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) suelen irrumpir en esta etapa vital debido, probablemente, a fenómenos fisiopatológicos determinados por trastornos en la regulación del envejecimiento normal. Los autores de esta revisión han analizado los diversos mecanismos que podrían estar involucrados en la fisiopatogenia de estas afecciones.

Primeramente se refieren al estrés oxidativo señalando a la cadena respiratoria mitocondrial y al tabaquismo como principales generadores de radicales libres, haciendo hincapié en la participación del estrés oxidativo pulmonar y sistémico en la EPOC y también en la FPI. Citan los autores el trabajo de Jones y cols (Rejuvenation Res., 2006) quien señala que la existencia de otros sistemas tio/disulfuro da por tierra con la teoría tradicional de que el estrés oxidativo es únicamente un desbalance entre sustancias prooxidantes-oxidantes; ello explicaría el fracaso de los ensayos clínicos en los que se examina el potencial terapéutico de los antioxidantes en estas enfermedades.

La alteración de la regulación de la longitud de los telómeros es el segundo mecanismo involucrado; se ha descripto en la EPOC y la FPI un acortamiento exagerado de esta región cromosómica atribuible al estrés oxidativo y a la inflamación crónica. Nuevamente los fumadores son quienes más se ven afectados por este trastorno, y en modo dosis dependiente. Dos datos que destacan los autores son, el hallazgo de mutaciones en genes relacionados con la longitud del telómeros en el 10% de los casos de FPI familiar, y en los pacientes con FPI asociada a disqueratosis familiar, una enfermedad genética caracterizada por mutaciones de la telomerasa.

En tercer lugar se refieren a la senescencia celular, un proceso de daño de la respuesta del ADN con “detención del ciclo celular” y muerte, que ocurre cuando la longitud del telómeros alcanza un nivel critico. En la EPOC el mecanismo sería el siguiente: por una parte el estrés oxidativo propicia la senescencia prematura, por otro lado el envejecimiento aumenta la inflamación, con un mayor recambio celular y senescencia replicativa; en este proceso también se observan cambios en la señalización de la insulina y disminución de las moléculas antienvejecimiento. La menor proliferación celular y el aumento de la actividad proteolítica determinan destrucción alveolar con enfisema.

En la FPI se ha observado una correlación entre la fibrosis y el envejecimiento de las células madre mesenquimatosas de la médula ósea (B-MSC) con la consecuente disminución de su capacidad de reparación, lo que explicaría la mayor incidencia de FPI en fumadores, personas expuestas al asbesto, etc.

En pacientes con EPOC también han investigado defectos de las moléculas antienvejecimiento -sitrulinas (SIRT), y la relación entre la disminución de la forma soluble del receptor de los productos avanzados de la glicación (sRAGE) y la inflamación. En pacientes con FPI describen un aumento de AGE y proteínas modificadas por los AGE.

El envejecimiento del sistema inmunológico, es otro de los puntos a tener en cuenta; determina una disminución de la capacidad defensiva contra las infecciones y respuesta a las vacunas, y aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes. Este proceso afecta la inmunidad innata y la adquirida, de los tipos humoral y celular; se caracteriza por un estado pro inflamatorio persistente y disminución de la proliferación de linfocitos.
Finalmente los autores describen la participación de las alteraciones de la matriz extracelular en la patogenia de la FPI, inducidas por la acción estimulante del TGF-b1 sobre la expresión del dominio A de la isoforma tipo III extra (EDA) de la fibronectina, reguladora de la proliferación de fibroblastos. La fibronectina EDA está aumentada en pacientes con FPI respecto de personas sanas y se sugiere que, en el contexto de agresiones pulmonares, el exceso de fibronectina EDA podría desencadenar una respuesta fibrótica.

  Comentarios finales y conclusión  

Los autores deducen de su revisión que existen similitudes entre los mecanismos patogénicos de la EPOC y la FPI, con la diferencia de que se expresan en distintos fenotipos. Si bien reconocen que no es posible, hasta el momento, explicar el porqué de esta diferencia, sugieren que no se trata de una aceleración en el proceso de envejecimiento sino de defecto o agotamiento de los mecanismos de reparación. Los investigadores concluyen que, la profundización de los conocimientos sobre los mecanismos arriba descriptos contribuirá a desarrollar y diseñar nuevas terapéuticas para la EPOC y la FPI.

  Acceso al resumen  

Rosa Faner, Mauricio Rojas, William MacNee, and Alvar Agust. Abnormal Lung Aging in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 186: 306-313