En la clasificación actual se incluye un grupo de hipertensión arterial pulmonar (HAP) relacionada con la exposición a fármacos o toxinas (Tabla 1)

 Tabla 1: Fármacos y drogas inductoras de hipertensión arterial pulmonar

 Definidos

• anorexígenos:
• aminorex
• benfluorex
• derivados de la fenfluramina
• dasatinib

Posibles

• cocaína
• fenilpropanolamina
• quimioterápicos
• inhibidores de la recaptación de serotonina
• hipérico
• pergolide

Probable

• anfetaminas/metanfetaminas
• L-triptofano

Poco probable

• tabaquismo
• anticonceptivos orales
• estrógenos
• fentermina
• mazindol
• interferón

Anorexígenos como aminorex, benfluorex y derivados de la fenfluramina han sido retirados del mercado por habérselos considerado como factores de riesgo definidos de HAP; diez años después de la “epidemia” de HAP asociada a aminorex ocurrida en 1967 habían fallecido la mitad de los pacientes, la mayoría por insuficiencia cardiaca derecha. El mecanismo fisiopatogénico de este proceso se relacionaría con un aumento de la serotonina; un neurotransmisor con efecto de factor de crecimiento sobre el músculo liso de los vasos pulmonares que favorecería la obliteración progresiva de la micovasculatura con aumento de la resistencia pulmonar. En cuanto a los derivados de la fenfluramina sus características son similares a las de la HAP idiopática por lo cual se sugiere que actuaría como un desencadenante de la enfermedad sin alterar su evolución natural; lo mismo se postula para el benfluorex. Las anfetaminas y metanfetaminas actúan a nivel de la noradrenalina modulando el crecimiento de las células del músculo liso vascular. Un mecanismo de acción similar es el de la fentermina aunque la FDA autoriza su uso en situaciones específicas por periodos breves. Mazindol se usa para tratar la obesidad y como estimulante en pacientes con narcolepsia; las evidencias que lo relacionan con la HAP no son concluyentes por lo que se recomienda realizar anualmente un examen cardiopulmonar.

Dasatinib es un inhibidor dual de la Src/Abl kinasa con una afinidad 300 veces superior a la de imatinib; se sugiere que altera el balance proliferación/antiproliferación en el endotelio y músculo liso de los vasos pulmonares. Se lo ha asociado a HAP grave con escasa respuesta a los vasodilatadores y posibilidades de reversión parcial al suspender el medicamento. Llamativamente, los casos comunicados habían recibido previamente imatinib o nilotinib después. Estas características sumadas a la baja prevalencia (0.45%) de HAP asociada a su uso inducen la sospecha de que la toxicidad pulmonar se relacionaría con la molécula en sí misma y no sería un efecto de clase. Más recientemente se han comunicado casos de HAP como complicación del uso de interferón; en base a modelos de experimentación en animales se especula que se trataría de la aceleración de un fenómeno subclínico preexistente relacionado con infección por herpes virus o susceptibilidad genética.

  Conclusión

Los autores concluyen que la HAP asociada a exposición a fármacos o drogas es un problema que excede al reconocido grupo de los anorexígenos, aunque, por su baja prevalencia, es difícil confirmar la relación causa-efecto.

Acceso libre al artículo original

David Montani, Andrei Seferian, Laurent Savale, et al. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak. Eur Respir Rev 2013; 22: 244–250