El remodelamiento de las arterias pulmonares con aumento de la resistencia vascular pulmonar son características sobresalientes de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una condición cuya evolución natural conlleva insuficiencia del ventrículo derecho y óbito. Su patogénesis se explica en gran parte por un desequilibrio, a nivel pulmonar, de las vías de la prostaciclina, endotelina (ET-1) y oxido nítrico (NO); restablecer este balance es el objetivo terapéutico.

A nivel de las prostaciclinas actúan los prostanoides  (epoprostenol y treprostinil-, beraprost e iloprost) con acción vasodilatadora, antiproliferativa  e inmunomoduladora. Estos fármacos constituyen un tratamiento específico para la HAP. Recientemente se han conocido resultados alentadores de un estudio fase II con selexipag un agonista del receptor IP de prostaciclina, no prostanoide, de administración oral. También se han obtenido buenos resultados con los antagonistas de la ET-1 (bosentán y ambrisentán). Se han comunicado aún mayores beneficios con macitentán que posee una unión sostenida a los receptores ETA y ETB y alta penetración tisular. El estudio SERAPHIN, fase III, comparativo contra placebo, da cuenta de una reducción del riesgo de morbimortalidad del 45% en un periodo de 3,5 años en los pacientes tratados con 10 mg/día de macitentán y 30% en los que recibieron 5 mg/día (Rubin et al. Chest 2012). Los ensayos clínicos con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafil y tadalafil) cuya acción consiste, fundamentalmente, en aumentar la producción de NO, mostraron mejoría de la capacidad de ejercicio. A fines de 2012 el análisis preliminar del estudio PATENT-1 mostró los beneficios del riociguat, un activador de la enzima guanilato ciclasa asociado a un aumento significativo de la distancia caminada en seis minutos (Ghofrani et al. Chest 2012). La respuesta vasodilatadora a los bloqueantes cálcicos se asocia a mejoría de la clase funcional, hemodinamia y sobrevida en comparación con los no respondedores, siendo los más frecuentemente indicados los preparados de acción prolongada como nifedipina, diltiazem o amlodipina a altas dosis; esta medicación se utiliza únicamente en los pacientes que en el cateterismo cardíaco derecho tienen una respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar. Para el tratamiento especifico se siguen las recomendaciones propuestas por el comité de expertos de la European Society of Cardiology (ESC) y la European Respiratory Society (ERS), corroborados por la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) para tratar la HAP grupo I, basadas en la clase funcional de la NYHA (Tabla 1) (Galie N, et al. Eur Respir J 2009)

Tabla 1: Terapia específica para HAP grupo I basada en la clase funcional de la NYHA

Los datos se presentan por nivel de evidencia (A: varios estudios aleatorizados, o metanálisis; B: un estudio aleatorizado o estudios no controlados; C: consensos, estudios pequeños) o divergencia de eficacia  (clase I evidencia y/o coincidencia sobre su utilidad, eficacia y beneficio; clase II y IIa evidencia/opinión favorables; IIb menos evidencias/opinión menos favorables; clase III evidencia y/o coincidencia sobre la falta de utilidad, eficacia y beneficio y hasta daño potencial). # respondedores a las pruebas de reactividad vascular aguda

El tipo de tratamiento no específico se selecciona en función de la condición clínica de cada paciente. Se usan anticoagulantes orales como profilaxis de las micro trombosis in situ en pacientes con HAP idiopática, hereditaria o secundaria a anorexígenos. Los diuréticos alivian los síntomas al contribuir a la eliminación de fluidos. La oxigenoterapia está indicada en pacientes con hipoxemia. Finalmente, todos los pacientes con HAP deben recibir asistencia psicológica, participar en programas de rehabilitación pulmonar y, consultar sobre los métodos de contracepción adecuados.  

Novedades

Lamentablemente, las experiencias con inhibidores de la tirosina kinasa imatinib y nilotinib se han asociado a efectos colaterales graves que obligaron a suspender los estudios. Por otra parte, los ensayos clínicos con el bloqueante de receptores serotoninérgicos  terguride, el péptido intestinal vasoactivo y las estatinas no mostraron eficacia.  En cambio, fasudil un potente inhibidor de las Rho-kinasas ROCK mostró efectos hemodinámicas agudos positivos, y lo mismo sucedió con el péptido vasodilatador adrenomedulina. No obstante, estos resultados deben corroborarse en ensayos clínicos fase III.

  Conclusión 

Los autores concluyen que si bien el trasplante cardiopulmonar continúa siendo la opción para pacientes con HAP avanzada, ha habido importantes progresos en el manejo de la HAP que permiten vislumbrar una ventana hacia el futuro.

Acceso libre al artículo original

Andrei Seferian and Gerald Simonneau. Therapies for pulmonary arterial hypertension: where are we today, where do we go tomorrow? Eur Respir Rev 2013; 22: 217–226