El ensayo clínico PATENT Plus, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de riociguat más sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar sintomática.

Se seleccionaron pacientes inicialmente tratados con sildenafil (tres dosis diarias de 20 mg) y, aleatoriamente, se los asignó a riociguat (n= 12; hasta tres dosis diarias de 1 a 2.5 mg) o placebo (n= 6), durante 12 semanas. Se estableció como criterio primario de valoración el máximo cambio registrado en la presión sistólica sanguínea en posición supina en el intervalo entre la medición basal y la realizada 4 horas post dosis.

No se registraron diferencias significativas respecto de los cambios de la presión sistólica sanguínea en posición supina en el intervalo entre la medición basal (30´ antes de la dosis) y la realizada 4 horas post dosis: riociguat promedio ± DS basal –20.2 ± 15.3 mmHg; semana 12: –20.7 ± 18.0 mmHg; placebo –7.6 ± 3.9 y –20.2 ± 12.9 mmHg, respectivamente. También resultaron comparables la presión sistólica sanguínea en posición de pie y la diastólica en posición supina o de pie; y la frecuencia cardiaca. Tampoco se observaron efectos beneficioso sobre la prueba de caminata de seis minutos, variables hemodinámicas y ni clase funcional OMS. Se informaron efectos adversos en el 100% del grupo riociguat versus 67% del grupo placebo (58% y 50% relacionados con el fármaco, respectivamente).

Los pacientes con buena tolerancia pudieron optar por ingresar a una segunda fase de extensión a largo plazo en la cual todos recibían sildenafil más riociguat. Todos eligieron participar en esta segunda etapa con una duración promedio de 305 días. En esta fase todos presentaron efectos adversos hipotensión (41%), mareos (24%), edema periférico (24%), vómitos (24%) y anemia (24%). En nueve individuos los eventos fueron graves: hipotensión, insuficiencia ventricular derecha aguda y crónica, angina de pecho, fibrilación atrial, paro cardiaco, colitis. Se registraron seis discontinuaciones por efectos adversos, principalmente hipotensión atribuible a la medicación. También ocurrieron tres fallecimientos no relacionados con el tratamiento.

Se especula que la hipotensión sería consecuencia de un efecto aditivo con aumento del GMPc con vasodilatación sistémica.

Conclusión

Los autores concluyen que la terapia combinada no demostró efectos favorables sobre los parámetros clínicos ni hemodinámicos, ni la capacidad de ejercicio, en tanto su perfil de seguridad y tolerancia tampoco fue beneficioso. Con estos resultados a la vista, en 2012  Bayer HealthCare Pharmaceuticals y el Dr. Galié acordaron suspender el estudio y contraindicar la combinación de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 más riociguat.

Acceso al resumen

Nazzareno Galiè, Katharina Müller, Andrea-Viviana Scalise, et al. PATENT PLUS: a blinded, randomized and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2015; 45(5):1314-22.