En base al conocimiento existente se sabe que alrededor del 25 a 30% de los pacientes diagnosticados con hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) tienen causas genéticas mendelianas y deben clasificarse como HAP hereditaria (HPAH). 

Factores genéticos y genómicos 

Hay un historial familiar de HAP en 6 a 10% de los pacientes,  no asociado con otros trastornos subyacentes. Estudios de mutación de novo, cosegregación, asociación con replicación y estudios funcionales aportan fuerte evidencia del rol causal de los siguientes genes: BMPR2; EIF2AK4; TBX4; ATP13A3; GDF2; SOX17; AQP1; ACVRL1; SMAD9; ENG; KCNK3 y CAV1 en la HAP.

Acreditar un alto nivel de evidencia de relación causal de las mutaciones en un gen en particular justifica su uso en los procesos de screening y manejo clínico. La evidencia es de un nivel más bajo para los genes SMAD4; SMAD1; KLF2; BMPR1B y KCNA5. El rol de la variación genética como contribuyente a la etiología o evolución clínica de la HAP es menos conocido. Hasta el momento solo se ha identificado la asociación de HAP (n= 625 casos) al CBLN2 (precursor de la cerebelina 2)

Mutaciones y enfermedad

El BMPR2 tiene una importante expresión en la superficie de células del endotelio vascular pulmonar, donde forma un complejo con los receptores de tipo I, ALK1 o ALK2. Las señales del complejo receptor ALK1/BMPR2 en respuesta a los ligandos BMP circulantes BMP9 y BMP10, utilizan ENG como correceptor. ALK1 y ENG también se expresan en exceso ​​en el endotelio pulmonar. El requerimiento de niveles altos de señalización BMPR2 / ALK1 en el endotelio pulmonar puede contribuir a los efectos específicos de las mutaciones del BMPR2. La pérdida de BMPR2 también favorece la disfunción del endotelio y promueve la transición endotelial a mesenquimatosa. Las mutaciones en ALK1 y ENG también puede causar HAP. Por su parte el BMP9 funciona como un factor de quiescencia vascular circulante, protege las células endoteliales de la apoptosis y proliferación excesiva, e inhibe la permeabilidad vascular. 

Otras mutaciones menos comunes también están relacionadas con la vía de BMP. Smad8,  Smad1 y Smad5 son mediadores de la señalización BMP. Y, las mutaciones del SMAD9 pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la HAP. 

EI F2AK4 es una proteína quinasa; la pérdida de su función tendría consecuencias similares a las mutaciones BMPR2 o SMAD9 al disminuir la señalización BMP. Se especula que promovería el desarrollo de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) CAV1 es una proteína que se expresa altamente en células endoteliales. Su pérdida disminuye la localización y señalización de la BMPR2 en la membrana. Cabe destacar que incluso en ausencia de una mutación hereditaria, los niveles de expresión de BMPR2 y CAV1 se reducen en los tejidos afectados por HAP.

Penetrancia 

A pesar de que las mutaciones del BMPR2 causan HAP la penetrancia del fenotipo es incompleta. Se estima que la penetrancia en portadores masculinos es de alrededor del 14%, mientras que en las mujeres oscila en el 42%. Probablemente, la mayor influencia de la penetrancia en las mujeres esté impulsada por el metabolismo de los estrógenos. También podrían influir la penetrancia factores genéticos (mutación somática en las células vasculares del pulmón), epigenéticos y / o ambientales (uso de metanfetamina)

Consejo genético

Si se identifica una mutación en un paciente, éste debe ser reclasificado como HAPH. Se han identificado mutaciones en los genes de HAP en HAPI y HAP familiar, HAP asociada a anorexígenos, EVOP/HCP, y en niños con HAPI y HAP asociados con enfermedades del tejido conectivo (ETC). Constituye  un deber médico-legal informar a todos los pacientes sobre la posibilidad de que se trate de una condición genética con riesgo aumentado de HAP en familiares. La familia debe conocer los signos y síntomas tempranos para garantizar un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno y adecuado. La educación y el consejo genéticos deben realizarse antes de las pruebas genéticas para abordar cuestiones complejas de penetrancia incompleta, vigilancia de los familiares genéticamente en riesgo, aspectos reproductivos, discriminación genética, problemas psicosociales de culpabilidad, etc. varias de estas cuestiones requieren consultas con genetistas.

Pruebas genéticas 

Las pruebas genéticas pueden ayudar a explicar la etiología de la enfermedad y estratificar el riesgo para otros miembros de la familia y para futuros hijos. Los exámenes para identificar la mutación deben comenzar en el individuo afectado. Un resultado negativo en miembros de la familia no afectados no es informativo. Si un miembro de la familia no afectado es negativo para la mutación identificada en otro miembro de la familia, su riesgo de HAP es el mismo que para la población general (1/1.000.000 en Norteamérica). 

Las pruebas genéticas están disponibles en América del Norte y Europa, y el material se puede enviar a laboratorios de otras partes del mundo. La cantidad exacta de genes incluidos, el costo de las pruebas y la cobertura de seguro varía según el país. La razón más comúnmente citada para las pruebas genéticas para HAP es proporcionar información relacionada con los niños, en especial cuando se trata de HAP de inicio pediátrico. Las técnicas de secuenciación dirigida han permitido el desarrollo de paneles genéticos para examinar varios genes a la vez así como detectar deleciones o duplicaciones de uno o más exones (comunes en BMPR2 y TBX4). Si un panel no logra identificar una variante patógena en un paciente con HAP familiar o en un niño, puede ser apropiado emplear tecnología de secuenciación total del exoma (Whole exome sequencing WSG). En el casos de inicio pediátrico lo ideal es examinar al niño y a ambos padres para permitir la identificación de mutaciones de novo, presentes en el 19% de las HAPI de inicio en la infancia. La secuenciación total del genoma (Whole genome sequencing- WGS) aún no se utiliza de forma rutinaria sobre una base clínica. El principal problema con estas pruebas es interpretar las consecuencias funcionales de la gran cantidad de variantes identificadas en cualquier individuo. Solo las variantes genéticas clasificadas como patógenas o probablemente patógenas se pueden usar para estratificar genéticamente a los familiares no afectados (Ver Tabla 1)

Tabla 1: Aplicación práctica de las pruebas genéticas 

Aspectos psicosociales y reproductivos

Los resultados de las pruebas genéticas deben manejarse con cautela ya que no hay una forma efectiva de prevenir o tratar de manera diferencial las formas hereditarias de HAP y la penetrancia es incompleta. La identificación de una mutación en una familia puede desencadenar  sentimientos de culpa en el progenitor que ha pasado una mutación a su hijo. También hay inquietudes sobre la discriminación genética en empleos y seguros. Las opciones reproductivas para quienes portan mutaciones patógenas incluyen la adopción, el uso de gametos de donantes, pruebas prenatales, fertilización in vitro  con diagnóstico genético preimplantacional y la no consideración de la condicion genética en relación a la HAP. 

Comentarios finales y conclusión

Los autores concluyen que los avances en la tecnología de secuenciación de ADN son rápidos amplían la capacidad para emprender estudios genómicos a gran escala en grandes cohortes los cuales se espera que, proporcionarán una imagen más completa de la contribución genética a la HAP. En los Estados Unidos, la iniciativa PVDOMICS de los Institutos Nacionales de la Salud tiene como objetivo definir nuevas clasificaciones moleculares de los grupos tradicionales de la Organización Mundial de la Salud mediante la combinación de fenotipos clínicos profundos con múltiples análisis "ómicos".  Esperan que la mejor comprensión de la enfermedad conduzca a la identificación de nuevos blancos terapéuticos y el desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento.

Acceso libre al articulo original

Nicholas W. Morrell, Micheala A. Aldred, Wendy K. Chung, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801899