Mecanismo de acción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por un desbalance entre factores anti-proliferativos (vía de receptor de proteína morfogenética ósea tipo II [BMPR II]) y pro-proliferativos (vía receptor de activina tipo IIA [actRIIA]), con hiperproliferación de las células de la pared vascular. Sotatercept es una proteína de fusión compuesta por el dominio extracelular del receptor tipo IIA de la activina unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Sotatercept actuaría como un inhibidor de la señalización de activina través del receptor ActRIIA. De este modo, sotatercept contribuye a restaurar el balance entre la actividad pro y anti proliferativa, a la vez que actúa como agente anti remodelado.

Estudio STELLAR

El ensayo clínico STELLAR, multicéntrico (20 países), doble ciego, aleatorizado, de Fase 3, controlado con placebo, examinó eficacia y seguridad de sotatercept añadido al tratamiento de base de la HAP. Participaron adultos en clase funcional (CF) II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Todos recibían tratamiento vasodilatador desde al menos 90 días antes de la aleatorización consistente en monoterapia, terapia doble o triple con antagonistas del receptor de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, estimulador de la guanilato ciclasa o fármacos con acción en la vía de la prostaciclina. Se seleccionaron pacientes con resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥ 5 UW, distancia caminada en 6 minutos (DC6’) 150 a 500 metros, y HAP clasificada en alguno de los siguientes subgrupos: HAP idiopática, hereditaria, asociada a conectivopatías, tóxicos o cortocircuitos cardiacos corregidos; con exclusión de la asociada a VIH y la portopulmonar. Al azar se los asignó, en proporción 1:1, a sotatercept subcutáneo (dosis inicial 0,3 mg/kg peso corporal; dosis objetivo 0,7 mg/kg) o placebo, cada 3 semanas.

El criterio primario de valoración fue el cambio de la DC6’ entre el inicio y la semana 24º. Secundariamente se evaluaron otros 9 criterios en el siguiente orden: mejora global (incremento de al menos 30 mts en la DC6’, reducción ≥ 30% de los niveles de NTpBNP o niveles <300 pg/mL y mejoría de la CF o mantenimiento en CF OMS II; impacto en la RVP, NTpBNP; y CF; tiempo hasta la muerte o empeoramiento clínico; puntuación baja en la escala Francesa de riesgo (DC6’ >440m, NTpBNP < 300 pg/ml, OMS I-II) y cambios en el PAH-SYMPACT en los ámbitos físico, sintomático y cognitivo/emocional.

Todos se evaluaron en la semana 24 excepto el tiempo hasta la muerte o el empeoramiento clínico que se evaluó cuando el último paciente completó la visita de la semana 24. Participaron 323 individuos (mediana de edad 48 años, 79% mujeres) con HAP grupo 1 confirmada por cateterismo cardiaco derecho (PAPm promedio 52,2 mm Hg). En el momento de la inscripción, el 60% tenía síntomas graves a pesar de la triple terapia máxima (clase funcional OMS II-III). La terapia de base consistía en infusión de prostaciclina (40%), triple terapia (62,5%). En promedio, los pacientes habían vivido con HAP durante casi nueve años antes de inscribirse en el ensayo. Recibieron sotatercept n= 163 pacientes y n= 160 placebo, el seguimiento se extendió por una mediana de 7,5 meses.

Resultados

En el grupo que recibió la medicación activa se incrementó la DC6’ vs. la inicial (sotatercept vs. placebo 40,1 vs. -1,4 mts, respectivamente [p < 0,001]). Ocho criterios de valoración secundarios mejoraron significativamente con sotatercept en comparación con el placebo: mejoría global (38,9% sotatercept vs. 10,1% placebo; p< 0,001); RVP (-2,1 UW sotatercept vs. +0,4 UW placebo; p< 0,001) y niveles de NTpBNP (-230 pg/ml sotatercept vs. + 58,6 pg/ml placebo; p< 0,001). También resultaron más bajas la tasa combinada de mortalidad por todas las causas más ≥1 evento de empeoramiento clínico (5,5% sotatercept vs. 26,3% placebo; reducción del riesgo 84%; p< 0,001) y la de mortalidad por todas las causas (1,2% sotatercept vs. 3,8% placebo).

Mejoró la clase funcional (29% sotatercept vs. 13,8% placebo; p< 0,001) y hubo una baja puntuación de riesgo en el score francés en el 39,5% del grupo sotatercept vs. 13,8% placebo (p< 0,001). Respecto del cuestionario PAH- SYMPACT, hubo beneficios significativos (p< 0,05) en los ámbitos sintomático (dificultad para respirar y fatiga) y físico (capacidad para realizar actividades como tareas domésticas livianas) en comparación con placebo. No se observó diferencia significativa en los ámbitos cognitivos y emocionales (pensar con claridad y sentirse triste o preocupado). Además, el grupo de sotatercept experimentó una reducción de la presión arterial pulmonar 13,9 mmHg superior a la observada en el grupo de placebo. Los eventos adversos fueron más frecuentes con sotatercept (99,4% de los que recibieron la dosis máxima) que con placebo, aunque sólo el 11% requirió reducción de la dosis o retraso en su administración. En su mayoría se trató de epistaxis, sangrado gingival y telangiectasias; se informó aumento de los niveles de hemoglobina en el 6,1% de los pacientes.

Conclusiones

Los autores concluyen que el estudio STELLAR ha demostrado la eficacia clínica de sotatercept como terapia adyuvante en pacientes con HAP avanzada (más del 90% con terapia doble o triple), evolución prolongada y compromiso hemodinámico importante. Sotatercept mejoró la capacidad de ejercicio (evaluada por la prueba de DC6’) y disminuyó la mortalidad en comparación con el placebo.

Este estudio ha sido financiado por Acceleron Pharma, una subsidiaria de MSD

Acceso al resumen

Marius Hoeper; David Badesch; Ardeschir Ghofrani et al, for the STELLAR Trial Investigators. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM, 2023; 388:1478-1490. DOI: 10.1056/NEJMoa2213558