El grupo 5 de la clasificación de hipertensión pulmonar (HP) incluye distintas condiciones con patologías subyacentes poco claras y/o multifactoriales. El manejo de este grupo es complejo, el número de pacientes es escaso, los síntomas difieren, y los ensayos clínicos en su mayoría se limitan a series de casos e informes de registro.

El grupo 5 engloba seis subgrupos, 5.1 trastornos hematológicos (anemia hemolítica crónica hereditaria y adquirida y trastornos mieloproliferativos crónicos); 5.2 trastornos sistémicos (sarcoidosis, enfermedad pulmonar de células de Langerhans histiocitosis y neurofibromatosis tipo 1); 5.3 trastornos metabólicos (enfermedades por almacenamiento de glucógeno y enfermedad de Gaucher); 5.4 insuficiencia renal crónica con o sin hemodiálisis; 5.5 microangiopatía trombótica tumoral pulmonar y; 5.6 mediastinitis fibrosante. En este segundo artículo de la Serie de la  European Respiratory Society los autores optaron por describir tres casos.

HP asociada a sarcoidosis 

Esta afección puede ser causada por mecanismos diferentes y superpuestos y se desconoce su origen preciso. La incidencia de HP en la sarcoidosis es del 5 al 20% y su prevalencia alcanza hasta el 74% en estadios avanzados; con una tasa de mortalidad 8 a 10 veces más alta versus la sarcoidosis sin HP. El mecanismo más común de HAP es la fibrosis pulmonar con destrucción del lecho vascular e hipoxia alveolar con la consiguiente vasoconstricción pulmonar hipóxica. En aproximadamente el 20% el compromiso del ventrículo izquierdo por la sarcoidosis puede conducir a PH poscapilar. Con menor frecuencia, la vasculopatía pulmonar aislada con desarrollo de granulomas en las arterias y venas pulmonares puede provocar HAP o HP de tipo venooclusivo. La vasculopatía pulmonar por granulomas sarcoides típicos por lo general ocurre en vasos pequeños en la adventicia rica en colágeno de las arterias pulmonares, las vías respiratorias pequeñas y las venas; también se los encuentra en todo el espacio intersticial, más frecuentemente junto a los tabiques interlobulillares por donde pasan los linfáticos y las venas. Las lesiones plexiformes, sin embargo, son inusuales. También la linfadenopatía mediastínica granulomatosa con compresión de los vasos pulmonares, la enfermedad tromboembólica crónica y el compromiso hepático pueden contribuir a la HP. En etapa tardía la fibrosis pulmonar intersticial de la HP por sarcoidosis puede parecerse a una neumonía intersticial inusual atípica/fibrosis pulmonar idiopática. En esta última se observan focos fibroblásticos con miofibroblastos particularmente agresivos en los límites de los depósitos de colágeno. 

Constituyen medidas de apoyo la suplementación  con oxígeno y los diuréticos. Las dos terapias principales son la terapia antiHP dirigida y, los antiinflamatorios en ciertos casos identificables con una Tomografía por Emisión de Positrones con Fluorodesoxiglucosa. El tratamiento mecánico mediante colocación de stent vascular pulmonar podría ser una opción en pacientes con estenosis de la arteria pulmonar. En casos de respuesta insuficiente al tratamiento o deterioro de la función pulmonar, se recomienda la derivación temprana para trasplante.

Los autores concluyen que es razonable clasificar la HP asociada a sarcoidosis en el grupo 5, debido a su etiología multifactorial y la variabilidad del cuadro clínico. Consideran que la naturaleza compleja y multifacética de la enfermedad debe tenerse en cuenta tanto en el diagnóstico como en la decision terapéutica. Finalmente recomiendan que los pacientes con sospecha de HAP asociada a sarcoidosis sean remitidos a centros especializados en HP.

HP y anemia drepanocítica

La HP relacionada con la anemia de células falciformes (ACF) es una afección plurietiológica, puede incluir enfermedades tromboembólicas crónicas y oclusiones pulmonares microvasculares, anemia hemolítica asociada con niveles bajos de óxido nítrico y aumento de factores proinflamatorios asociados al daño endógeno (adenosina desaminasa, purina nucleósido fosforilasa, dimetilarginina asimétrica, especies reactivas de oxígeno, NADPH, superóxido dismutasas y otros). Se observan, también, disfunción ventricular izquierda por hipercirculación inducida por la anemia y vasoconstricción pulmonar hipóxica asociada con enfermedad pulmonar crónica y destrucción parenquimatosa. Aproximadamente 6% al 10% de los pacientes con ACF desarrollan HP con una distribución equitativa pre y poscapilar. 

Dado el aumento de la velocidad de la regurgitación tricuspídea la utilidad de la ecografía es útil para el diagnóstico, tratamiento y monitoreo de pacientes sintomáticos con enfermedad del corazón izquierdo y como guía para el cateterismo cardiaco derecho en caso de sospecha de HP precapilar predominante.

Según datos del registro francés de HP, además del tratamiento de la ACF, aproximadamente la mitad de los pacientes con HP precapilar recibieron terapias farmacológicas aprobadas para la HP y, una minoría fue tratada por enfermedad tromboembólica crónica predominante con angioplastia pulmonar con balón o incluso endarterectomía. 

Los autores hacen hincapié en la complejidad de la patogénesis de la HP en la ACF, su mal pronóstico y, depositan sus esperanzas en las terapias genéticas que se están desarrollando.

HP asociada a microangiopatía trombótica tumoral pulmonar (MTTP) 

La MTTP es una enfermedad rara y muy grave, con frecuencia infradiagnosticada, con rápida progresión a la muerte. En general se asocia con adenocarcinoma, se halla hasta en el 3,3% de los pacientes con cáncer extratorácico (26% adenocarcinoma gástrico). La mayoría de las veces se diagnostica en los estudios post mortem, en los que se observa una alta prevalencia de embolias tumorales en la microcirculación pulmonar. 

La MTTP con remodelación microvascular pre y poscapilar se relacionaría con la interacción de células tumorales que expresan factores de crecimiento (derivado de plaquetas y endotelial vascular) ambas vías importantes en el desarrollo de HP. Además, el eje osteopontina-CD44, promotor del crecimiento y migración de células cancerosas, ejerce propiedades similares sobre los fibroblastos de la adventicia y podría contribuir al remodelamiento vascular pulmonar. El desarrollo de HP es infrecuente en el contexto del cáncer metastásico y, se especula, podría depender de una predisposición a la HP sumada a un efecto sobre las vías moleculares.

Existe poca evidencia sobre las estrategias terapéuticas y el seguimiento. Sin embargo, se sugiere que el inicio de la terapia contra el cáncer es de suma importancia. Se han utilizado terapias dirigidas a la HP, así como fármacos antiproliferativos (inhibidores de la tirosina quinasa -imatinib-), pero la escasa supervivencia de los pacientes no ha permitido emitir conclusiones. 

Los autores recomiendan considerar el diagnóstico especialmente en pacientes con progresión inusualmente rápida de la enfermedad con hipoxemia grave. El mayor beneficio se obtiene de un abordaje multidisciplinario rápido con tratamiento oncológico y de la HP.

Conclusión

A propósito de la HP grupo 5 los autores destacan  los siguientes puntos relevantes en la práctica clínica:

• Los mecanismos patogénicos subyacentes en el grupo 5 son múltiples y complejos

• El abordaje es multidisciplinario, los pacientes deben ser derivados a centros especializados

Acceso libre al artículo original

Mona Lichtblau, Laura Mayer, Deepa Gopalan, et al. Clinical–radiological–pathological correlation in pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial mechanisms. Eur Respir Rev 2023; 32: 230119 [DOI: 10.1183/16000617.0119-2023].