La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una forma grave pero tratable de hipertensión pulmonar precapilar (presión media arteria pulmonar > 20 mmHg; presión capilar de enclavamiento ≤ 15 mmHg y resistencia vascular pulmonar [RVP] >2 Unidades Wood). Los avances en el tratamiento extendieron la supervivencia media hasta aproximadamente 7 años después del diagnóstico; sin embargo, esta enfermedad todavía conlleva una alta tasa de mortalidad, lo que enfatiza la necesidad urgente de innovaciones en este campo.

Un grupo de especialistas y pacientes con HAP revisó los mecanismos fisiopatogénicos, enfoques terapéuticos y estrategias de gestión con el objetivo de identificar terapias capaces de detener o revertir la remodelación vascular. Emplearon como fuente de información Las Directrices 2022 de la Sociedad Europea de

Cardiología y de la Sociedad Europea de Respiratorio, el VI Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar, y artículos publicados en PubMed/MEDLINE hasta el 30 de marzo de 2023.

Fisiopatología

Se identificaron tres factores de remodelación vascular pulmonar en la HAP:

1) Disfunción del endotelio pulmonar relacionado con secreción alterada de vasoconstrictores (endotelina-1, serotonina y angiotensina II) versus vasodilatadores (óxido nítrico y prostaciclina); presencia de mediadores que alteran el equilibrio dinámico entre actividades protrombóticas y antitrombóticas; activadores versus inhibidores del crecimiento y migración de las células del músculo liso vascular, y señales proinflamatorias versus antiinflamatorias.

2) Disfunción del músculo liso vascular con vasoconstricción sostenida; remodelación de canales iónicos; una mayor capacidad de las células para migrar, proliferar y sobrevivir; cambios en los procesos metabólicos; y movilización y reclutamiento de células progenitoras. Estos procesos se asocian a un aumento de factores de crecimiento (growth factor -GF) (β-NGF nervioso β; CTGF= del tejido conectivo; IGF= similar a la insulina; EGF= epidérmico; PDGF= derivado de plaquetas; FGF-2= de fibroblastos 2).

Asimismo, se observa remodelación de la matriz extracelular relacionada con un aumento de moduladores inhibidores tisulares de metaloproteinasas; metaloproteinasas de matriz; integrinas; osteopontina y proteoglicanos.

Finalmente, se describen desregulación de las vías de señalización del factor de transformación del crecimiento TGF-β; y debilitamiento de la transducción de señal de la proteína ósea morfogenética BMP tipo II/Smad fosforilado 1/5/8; aumento de proteína ubiquitina E3 específica de Smad ligasa 1 (SMURF1) y activina.

3) Los procesos patogénicos previamente descriptos afectan negativamente el funcionamiento conjunto de las células del músculo liso vascular, fibroblastos y otras, lo que conduce al reclutamiento de células inflamatorias e inmunes que amplifican estas alteraciones iniciando un círculo vicioso con progresión del remodelado vascular pulmonar. La desregulación de los sistemas inflamatorio e inmunológico se debe a sobreabundancia de mediadores inflamatorios: interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12); quemocina con motivo C-C (CCL2, CCL5); quemocina con motivo C-X-C (CXCL9, CXCL10), leptina, factor inhibidor de la migración de macrófagos MIF. Se describe, también, infiltrado inflamatorio perivascular (células T CD4+ y CD8+, linfocitos B, linfocitos T natural killers, neutrófilos, macrófagos y mastocitos)

Medidas terapéuticas generales

Están destinadas a prevenir el incremento del riesgo de descompensación del corazón derecho y aliviar los síntomas.

Medidas generales

• Educación de pacientes y cuidadores con apoyo psicosocial, organizaciones de pacientes
• Apoyo nutricional
• Vacunas
• Prevención de descompensación en situaciones de riesgo (anestesia general, cirugías o embarazo)
• Abordaje de las causas de HAP
• Tratamiento de comorbilidades
• Diuréticos (de asa, antagonistas de receptores de mineralocorticoide, tiazidas)
• Dieta hiposódica
• Oxigenoterapia con PaO 2 < 60 mm Hg si hay beneficio sintomático
• No hay recomendación a favor ni en contra del uso de anticoagulantes. La
• anticoagulación se implementa de forma individual
• Rehabilitación supervisada en pacientes estabilizados con tratamiento médico

Prueba de vasorreactividad aguda

Se define respuesta positiva (disminución de la PAPm de al menos 10 mm Hg por debajo de 40 mm Hg con gasto cardíaco normal o aumentado durante la prueba). Estos pacientes deben tratarse con altas dosis de bloqueadores de canales calcio (diltiazem, nifedipina, amlodipina, o felodipina) que, generalmente, resultan en mejoría clínica, hemodinámica y del pronóstico. La eficacia del tratamiento debe reevaluarse en un nuevo cateterismo 3 a 6 meses después. Son indicadores de eficacia (clase funcional I o II de la OMS, BNP <50 ng/l o NT-proBNP <300 ng/L, mPAP ≤30 mm Hg y RVP ≤4 UW), en este caso el tratamiento debe continuar. Los pacientes que no cumplen con estos criterios deben tratarse con la misma estrategia que aquellos con prueba de vasorreactividad negativa.

Los pacientes sin vasorreactividad (prueba negativa) no responden a los bloqueadores de los canales de calcio a largo plazo.

Reducción de la poscarga del ventrículo derecho

Medicamentos disponibles

• Antagonistas del receptor de endotelina (ERA) (ambrisentán, bosentan y macitentán)
• Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE-5i) (sildenafil, tadalafil)
• Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (riociguat)
• Análogos de prostaciclina (infusión intravenosa continua epoprostenol, treprostinil); (infusión subcutánea continua treprostinil); (inhalación iloprost, treprostinil); (vía oral beraprost, treprostinil)
• Agonistas del receptor de prostaciclina vía oral (selexipag)

Evaluación multiparamétrica

Riesgo de mortalidad al año se calcula en base a: clase funcional OMS; capacidad de ejercicio (distancia caminada en 6´) consumo máximo de oxígeno (VO 2 ) y eficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO 2 ); biomarcadores (BNP o NT- proBNP); imágenes (ecocardiografía y RM) y cateterismo cardiaco derecho.

Tomando en cuenta cada una de estas variables y sus respectivos puntos de corte se han definido categorías de riesgo de mortalidad estimado al año, bajo (<5%), intermedio (5-20%) o alto (>20%).

Estrategia terapéutica y seguimiento

Comorbilidad cardiovascular (obesidad, hipertensión, diabetes, cardiopatía isquémica) o pulmonar significativa

Es de elección monoterapia oral (iPDE-5 o ERA) independientemente del riesgo y decisiones individualizadas según su evolución.

Sin comorbilidad

• Riesgo bajo o intermedio, se recomienda terapia combinada dual oral inicial ERA + iPDE-5
• Alto riesgo, considerar terapia inicial triple incluyendo ERA + PDE-5i + medicamento intravenoso o un análogo de prostaciclina subcutáneo.

Reevaluación después de 3 a 6 meses con cateterismo derecho y aplicación del modelo de riesgo de 4 estratos.

• Riesgo bajo o intermedio-bajo: continuar o considerar agregar sotatercept u otras terapias para la HAP en base a la hemodinamia (sotatercept no se ha estudiado en pacientes con RVP <5 UW) y preferencias del paciente
• Riesgo intermedio-alto o alto: considerar evaluación para trasplante.: considerar agregar sotatercept (no se ha estudiado sotatercept en pacientes con índice cardíaco <2,5 L/min/m², ni en clase funcional IV de la OMS) o PCA* intravenosa o subcutánea en base a la hemodinamia y preferencias del paciente

Impacto de subtipos y comorbilidades en la respuesta al tratamiento

En pacientes de edad avanzada, muchos con comorbilidad cardiopulmonar, se describen dos fenotipos: 

• “Corazón izquierdo” en mujeres con factores de riesgo incluyendo obesidad, diabetes, hipertensión y cardiopatía coronaria. Muchas de estas pacientes tienen signos ecocardiográficos de disfunción ventricular izquierda diastólica y, en el cateterismo cardíaco derecho se observa hipertensión pulmonar precapilar. Existen controversias respecto de la respuesta al tratamiento.
• “Pulmonar” de HAP se observa principalmente en hombres mayores con antecedentes de tabaquismo, sin signos evidentes de enfermedad pulmonar parenquimatosa, pero con D LCO <45% del valor previsto e hipoxemia. Estos hallazgos predicen mala respuesta terapéutica y mayor mortalidad.

Actualmente estos pacientes se clasifican como con HAP idiopática pero, la evidencia sugiere que sería más apropiado incluirlos en el grupo 3.

Las directrices 2022 de la Sociedad de Cardiología y Sociedad Respiratoria Europea recomiendan un uso cauteloso de medicamentos para la HAP en pacientes con subtipos infrecuentes de HAP (cardiopatía congénita, VIH, hipertensión portal), así como en adultos mayores con comorbilidad cardiopulmonar relevante, comenzando con monoterapia oral (generalmente con un iPDE-59 seguido de toma de decisiones individualizada.

Terapias emergentes

Dirigidas a la superfamilia TGF-β

La HAP se caracteriza por una función alterada de la superfamilia TGF-β que involucra receptores de tipo I y II (receptor activina tipo IIA y B, receptor de activina similar al quinasa 1 y proteína morfogenética ósea II [BMPR-II]) y sus ligandos (activina A y B, BMP9, factor de diferenciación del crecimiento [GDF8 y 11). Se están desarrollando terapias dirigidas a las vías de señalización TGF- β con el objetivo de reequilibrar los procesos proproliferativos. Sotatercept es el primer producto biológico de su clase que se dirige a esta vía, es una proteínade fusión que actúa como trampa de ligandos para activinas y GDF. En el ensayo de fase 2 PULSAR, sotatercept mejoró la RVP y la DC6’ versus placebo. En el estudio de fase 3 STELLAR, sotatercept mejoró la DC6’, la clase funcional de la OMS, NT-proBNP, RVP, calidad de vida específica de la enfermedad, y tiempo hasta la muerte o el deterioro clínico (84% de reducción del riesgo relativo vs. placebo). El análisis hemodinámico sugiere que la reducción de la RVP estuvo mediada por un cambio en la mPAP (–13,9 mm Hg) sin cambios en el gasto cardíaco. Una reducción de la resistencia y presión sin aumento del flujo sanguíneo pulmonar podría ser indicativa de algún grado de reversión de la remodelación en la micro circulación pulmonar, un fenómeno no observado previamente con las terapias aprobadas para la HAP. Los efectos secundarios más comunes con sotatercept fueron aumento de la concentración de hemoglobina, trombocitopenia, telangiectasias, epistaxis, mareos y presión arterial elevada. Los autores tienen expectativas acerca de la pronta aprobación de sotatercept para el tratamiento de la HAP. En cuanto a la seguridad a largo plazo se está analizando en el estudio SOTERIA.

Los procesos de fosforilación y restauración de la señalización BMPR-II han ganado considerable atención tras el descubrimiento de mutaciones BMPR2 asociadas con la HAP. Un enfoque prometedor implica el uso de dosis bajas del inhibidor de la calcineurina FK506 –tacrolimus-, que activa la señalización Smad1/5/8. El ensayo fase 2 TransformPAH mostró buena tolerancia y aumento de BMPR-II en células mononucleares de sangre periférica en algunos subconjuntos de pacientes con HAP; sin efectos significativos sobre la DC6’ ni marcadores de disfunción ventricular derecha. El segundo enfoque implica al inhibidor de la ligasa E3 LTP001, una pequeña molécula disponible por vía oral que inhibe la actividad específica de la proteína E3 de ubiquitina tipo 1 (SMURF1), un inhibidor endógeno de la señalización de BMP regulada en más en la HAP.

Inhibidores de la tirosina quinasa

Varios factores de crecimiento están involucrados en la proliferación anormal de células endoteliales de los vasos pulmonares y del músculo liso que contribuyen a la remodelación. Entre estos factores de crecimiento, PDGF y su receptor (PDGF-R), sobreexpresados en tejidos pulmonares de pacientes con HAP, constituyen un potencial objetivo terapéutico. Los ligandos son cadenas de PDGF-A y PDGF-B que activan los receptores α y β en la superficie celular, lo que resulta en la autofosforilación del receptor y sub activación de la señalización incluidas la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), fosfolipasa Cy y RAS/proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). El primer inhibidor de la tirosina quinasa de PDGFR fue imatinib. A pesar de los buenos resultados iniciales el desarrollo clínico de imatinib se detuvo después del estudio fase 3 IMPRES debido a la mala tolerancia y efectos adversos. Están en curso estudios con imatinib inhalado y dosis alternadas de imatinib oral. Otro compuesto en investigación es seralutinib, un inhibidor de varios receptores tirosina quinasas, incluidas PDGFR-α y PDGFR-β, c-KIT y factor estimulante de colonias 1. Se ha explorado el uso clínico de seralutinib inhalado en el estudio TORREY de fase 2 observándose mejoría de la RVP.

Inflamación y sistema inmunológico

La inflamación perivascular y el incremento de citoquinas inflamatorias y autoanticuerpos son características destacadas de la HAP. La inflamación se ha asociado con la mortalidad y con el desarrollo de insuficiencia ventricular derecha. Los autores sugieren que las interacciones entre las respuestas inmunes desreguladas y los factores de crecimiento probablemente sean importantes en la patogénesis y progresión de remodelación vascular pulmonar. Se han explorado varios enfoques terapéuticos como ciclofosfamida y glucocorticoides, con buena respuesta en pacientes con HAP asociada a colagenopatía mixta o lupus. Por el contrario, inmunosupresores como rituximab no han demostrado eficacia en pacientes con esclerosis sistémica y HAP. Tampoco han resultado eficaces el antagonista del receptor de IL-6 tocilizumab ni el antagonista del receptor anti-IL-1 anakinra. El aumento de la elastasa derivada de neutrófilos ha sido implicado en la patogénesis de la HAP; su inhibidor elafin se está estudiando en humanos.

Blancos terapéuticos y tratamientos dirigidos

• Hormonales (anastrozol, dehidroepiandrosterona y tamoxifeno)
• Metabolismo (bardoxolona, ​​dicloroacetato, metformina y ranolazina)
• Alteraciones epigenéticas y daño al ADN (apabetalona, ​​inhibidores de la histona desacetilasa y olaparib)
• Vía de la serotonina (inhibidores de la hidroxilasa triptófano y la recaptación de serotonina)
• Agentes vasoactivos (receptor de apelina agonista, inhibidores de la Rho quinasa y péptido vasoactivo intestinal)
• Terapias celulares
• Modulación del sistema nervioso autónomo (neurohormonal, denervación de la arteria pulmonar con radiofrecuencia, o El bloqueo β no es eficaz en la HAP e incluso podría ser perjudicial

Conclusiones

El tratamiento de la HAP ha evolucionado con el desarrollo de estrategias que han mejorado los resultados; sin embargo, el pronóstico sigue siendo ominoso para muchos pacientes. Se están desarrollando agentes específicos para corregir las alteraciones de las vías de señalización como, por ejemplo, las de la superfamilia del TGF-β. Otros objetivos terapéuticos son los mediadores y factores de crecimiento asociados con la remodelación vascular. Los autores reclaman, para el futuro, mejorar la representación en los ensayos clínicos de poblaciones pediátricas, etnias y grupos raciales o con características específicas, e incorporar diseños innovadores incluyendo nuevos criterios de valoración y nuevas tecnologías.

Acceso al resumen

Marc Humbert, Olivier Sitbon, Christophe Guignabert et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension: recent progress and a look to the future. Lancet Respir Med 2023; 11:804–19 DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00264-3