Los conceptos fisiopatogénicos mecánicos clásicos de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (presión, flujo, tensión de cizallamiento [shear stress], impedancia y estrés de la pared ventricular) se han enriquecido con nuevos conocimientos relacionados con la injuria y reparación celular y la interacción entre complejos multicelulares.

En su revisión, Voelkel y colaboradores, analizan los resultados de varios estudios realizados en humanos los cuales revelan, fundamentalmente, mecanismos de acción sinérgica entre factores genéticos (mutaciones del gen codificador del  receptor tipo II de la proteína morfogenética ósea BMPR2), epigenéticos (microARN) y otras condiciones determinantes del daño  de las de las células del endotelio de las arteriolas del árbol vascular pulmonar.

Los autores señalan a la apoptosis de las de las células del endotelio arteriolar pulmonar como el evento responsable de una cadena de situaciones que conllevan a una lesión vascular compleja. Por una parte, se ponen en marcha mecanismos compensatorios de proliferación de células endoteliales fenotípicamente anormales.

También, se liberan precursores y células madres de la médula ósea que al activarse desencadenan una respuesta inmune local en la pared vascular. Esta lesión plexiforme, compuesta por células endoteliales, células del músculo liso, células apoptóticas y células endoteliales atípicas resistentes a la apoptosis, favorece la obliteración de la luz arteriolar particularmente en las bifurcaciones. Se suma a esta situación una respuesta inflamatoria, con la creación de un ambiente angioproliferativo.

  Nuevos blancos terapéuticos  

Si bien la vasoconstricción hipóxica y su inhibidor, la prostaciclina derivada del ácido araquidónico, constituyeron un hito fundamental en la terapéutica de la HAP; en la actualidad las investigaciones se centran en un modelo  angioproliferativo que se ajusta al concepto de “nicho angiogénico formado por células madre”. Sobre esta base se ha asimilado la HAP a un cáncer ya que en ambas entidades se hallaron células resistentes a la apoptosis, modificaciones de la expresión de proteínas relacionadas con este proceso (survivina) y aumento del metabolismo glicolítico. 

La teoría del modelo  angioproliferativo está sustentada por la sobreexpresión, en pacientes con HAP idiopática, de factores de crecimiento. Fundamentalmente, se describe un aumento del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); aunque la inhibición de sus receptores con el mesilato de imatinib (inhibidor de las tirosina kinasas) ha determinado una disminución de la resistencia vascular pulmonar y aumento moderado del rendimiento cardiaco sin cambios en las presiones pulmonares. Los autores consideran que este resultado y los de otros estudios de características similares son un ejemplo de las dificultades de extrapolar experiencias desarrolladas en modelos animales a humanos.

La comorbilidad de HAP con enfermedades autoinmunes, el hallazgo de anticuerpos antinucleares y antifosfolípido, células y mediadores proinflamatorios sugiere una asociación entre inmunidad e inflamación. Aparentemente, factores quimiotácticos circulantes amplificarían el daño pulmonar atrayendo células inmunitarias o de reparación lo que sugiere la participación de un componente sistémico en el desarrollo y progresión de la HAP. La participación del sistema inmune en el remodelamiento de la vasculatura pulmonar es sustentada por el hallazgo de mastocitos productores de factores de crecimiento en el espacio periarteriolar.

También hacen referencia, los autores, a la insuficiencia ventricular derecha, principal causa de muerte de los pacientes con HAP grave. Algunos estudios han puesto en duda el papel exclusivo del remodelamiento por sobrecarga con desbalance entre el aporte y demanda de oxigeno, sugiriendo que existirían anormalidades en el metabolismo de la energía, estrés oxidativo, inflamación y fibrosis, aunque este concepto aún no se ha comprobado.

  El futuro  

Las investigaciones llevadas a cabo en los últimos años han abierto varias líneas de investigación: la existencia de una fase vasorreactiva temprana, el tratamiento antiinflamatorio, la existencia de grupos con características fisiopatogénicas propias, el efecto de la prevención de la insuficiencia ventricular derecha en la sobrevida.  Por el momento el pronóstico de la HAP está marcado por un diagnóstico tardío, una sobrevida pobre y hasta controversias alrededor de la eficacia del tratamiento con vasodilatadores. 

Ahora ha surgido otra dificultad aún más importante: el riesgo de la terapia farmacológica dirigida específicamente contra el remodelamiento pudiera agravar algunas de las etapas involucradas (angiogénesis, resistencia a la apoptosis, proliferación, isquemia cardiaca, etc.); citan como ejemplo la cardiotoxicidad de los inhibidores de la tirosina kinasa.

  Conclusión  

Los autores concluyen que el la HAP debe ser considerada una enfermedad cardiopulmonar, cuyo modelo fisiopatogénico basado en alteraciones del flujo pulmonar está compuesto por eventos hemodinámicos y celulares (apoptosis, proliferación de células resistentes a la apoptosis, angiogénesis pulmonar, apoptosis y pérdida de capilares en el corazón). Estos mecanismos determinan remodelamiento de la vasculatura pulmonar y más alteraciones del flujo sanguíneo, constituyendo un círculo vicioso de muerte y proliferación celular. 

En su opinión, de la integración de estos conocimientos surge el concepto que los fármacos antiangiogénicos podrían tener un impacto fuertemente negativo en el corazón. Sobre esta base alientan el desarrollo de nuevos tratamientos capaces de modificar el pronóstico de esta enfermedad hasta hoy ominoso.

Acceso al resumen
Voelkel N., Gomez-Arroyo J., Abbate A., et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure. Eur Respir J 2012; 40: 1555–1565