En el estudio FREEDOM-C se investigaron la eficacia y seguridad de una fórmula de liberación sostenida de treprostinil, un prostanoide usado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), administrado dos veces al día por vía oral. El treprostinil dietanolamina es una sal con una biodisponibilidad absoluta del 18%, cuya caída de la concentración plasmática es similar a la de la presentación parenteral, sin interacción clínicamente significativa con antagonista de los receptores de endotelina (bosentán) o inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafil).

Participaron de este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparativo contra placebo, 350 pacientes con HAP idiopática estable tratados con un antagonista de los receptores de endotelina (ARE) o inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (IPDE-5), o ambos. El treprostinil se inició a razón de 1 mg dos veces al día, equivalente a 10 ng/kg/min de infusión IV en un paciente de 70 kilos,  titulando de 0,5 a 1 mg hasta un máximo de dos dosis diarias de 16 mg; ante la presencia de efectos adversos se aplicaron reducciones de 0.25 mg a criterio del investigador.

La medicación se administró después del desayuno y la cena. Se estableció como criterio primario de valoración la diferencia de la distancia caminada en seis minutos corregida con respecto del placebo (método de Hodges-Lehmann) entre el inicio y el fin del estudio (16 semanas). También se evaluaron el tiempo transcurrido hasta el agravamiento clínico, el cambio en la clase funcional de la OMS, la escala de disnea de Borg, y el índice de disnea/fatiga.

Los autores informaron que la tasa de abandonos de tratamiento resultó superior en el grupo tratado con treprostinil (n=39, 22%) versus los que recibieron placebo (n= 24, 14%) (efectos adversos n= 25 y 8, respectivamente:  agravamiento del estado clínico n= 7 y 8, respectivamente). En orden decreciente, los efectos adversos más frecuentes en el grupo treprostinil fueron cefalea, nauseas, diarrea, vómitos, agravamiento de la HAP, más frecuentes al inicio del tratamiento y con cada titulación; en el grupo placebo se presentaron agravamiento de la HAP e hipotensión.

Analizando en conjunto toda la población, el cambio de la distancia caminada en seis minutos corregida con respecto del  placebo, al cabo de 16 semanas, fue de 11 metros (p= 0.07); 14.5 metros para treprostinil versus 4,8 metros en el grupo placebo. 

Específicamente los del grupo treprostinil/ARE aumentaron su distancia en 5 metros, los del grupo treprostinil/IPDE-5 17 metros; y el grupo con triple terapia experimentó una mejoría de 10 metros. Asimismo, se observó una relación directa entre la magnitud de la mejoría y la dosis de treprostinil: 18 metros en aquellos que recibieron dosis de 1.25 a 3.25 mg  y 34 metros con dosis de 3.5 a 16 mg. La mejoría fue de apenas 4 metros en el grupo que recibió dosis < 1 mg  y aquellos que suspendieron el tratamiento por intolerancia.  El índice de disnea/fatiga y la combinación distancia caminada en seis minutos/escala de disnea de Borg mejoraron significativamente en el grupo treprostinil versus placebo (p= 0.01 en ambos casos). No se observaron diferencias significativas entre el tratamiento activo y placebo en las otras variables.

  Conclusión  
 

Los autores concluyen que, aún en ausencia de un efecto significativo sobre la distancia caminada, existe una relación dosis/efecto que pone de relieve la importancia de la titulación de  dosis de treprostinil y la necesidad de ampliar esta línea de investigación.

Acceso al resumen
Tapson V.; Torres F.; Kermeen F., et al. Oral Treprostinil for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension in Patients on Background Endothelin Receptor Antagonist and/or Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Therapy (The FREEDOM-C Study). A Randomized Controlled Trial. CHEST 2012; 142(6):1383–1390