La siguiente revisión abarca el abordaje diagnóstico y terapéutico de la enfermedad fúngica invasiva (EFI), una causa importante de morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos VIH negativos (trasplantados, tumores malignos, enfermedades inflamatorias crónicas) y críticamente enfermos. En especial se abordarán la Candidiasis invasiva (CI) y las Aspergilosis pulmonar invasiva (API) 

Estratificación de riesgo 

Se han diseñado modelos de predicción de riesgo para identificar a aquellos  pacientes de de unidades de cuidados intensivos con más probabilidades de desarrollar EFI (Tabla 1). La predisposición genética es poligénica y, como tal, se expresa en presencia de factores predisponentes como la inmunosupresión. La susceptibilidad para desarrollar API incluye variaciones en los genes que codifican receptores toll-like, dectina-1, quimiocina CXC, ligando-10, e interleucina-10. La predisposición para CI se relaciona con alteraciones en los genes involucrados en la inmunidad innata, producción de citoquinas e integridad de las mucosas (TLR, CD58, LCE4A-Clorf68, TAGAP e IL-4).

Tabla 1: Modelos de predicción de riesgo de enfermedad fúngica invasiva

Aspiración traqueal positiva con signos y síntomas compatibles.

Rx o TAC de torax anormal. 
Factores de riesgo del huésped (inmunodepresión) 
o datos de cultivo adicionales.

Cirugía GI / hepatobiliar de urgencia. 
Catéter venoso central no recubierto. 
Nutrición parenteral total. Ingreso a UCI. 
Dosis altas de corticoides. 
Transfusión de sangre. 
Cefalosporinas de 3º o 4º generación, Carbapenem, Tigeciclina. 
Cultivo previo de orina o garganta positivo para Cándida. 

Pancreatitis. Cantidad de catéteres venosos centrales. Cantidad de drenajes. 
Frecuencia cardíaca > 100 latidos/min. 
Cantidad de muestras positivas para colonización por hongos.

Ventilación mecánica durante al menos 48 hs + Antibióticos 
+ Catéter venoso central en los días 1 a 3 de admisión a UCI + 

Al menos uno de los siguientes: cirugía mayor, corticoides u 
otros inmunosupresores,  nutrición parenteral, diálisis.

Cirugía al ingreso en UCI. Nutrición parenteral total. Sepsis severa.

Colonización multifocal por especies de Cándida 

Antibiótico sistémico o Catéter venoso central días 1-3 + 
Al menos 2 de los siguientes: nutrición parenteral días 1 a 3, 
diálisis dias 1 a 3, cirugía mayor, pancreatitis, corticoides, 
otros inmunosupresores

Diagnóstico 

Diferenciar entre enfermedad invasiva y colonización es esencial para evitar toxicidad en pacientes con riesgo de disfunción multiorgánica. Un Consenso multiinstitucional ha clasificado las EPI en "probada" "probable" y "posible" según la combinación de factores del huésped, signos clínicos y cultivos o biomarcadores; el sistema se aplica solo con fines de investigación. Una definición más sencilla es la de la Sociedad Internacional para el Trasplante de Corazón y Pulmones que incluye: Presencia de hongos en secreciones respiratorias (detectadas por cultivo, PCR o biomarcadores) + Síntomas + Alteraciones radiológicas y endobronquiales, o Cambios histológicos, correspondientes a las patologías investigadas. Esta definición de EPI sirve para distinguirlas de la colonización (Presencia de hongos en las secreciones respiratorias, Sin síntomas asociados, Ni cambios radiológicos o endobronquiales). En la Tabla 2 se describen pruebas diagnósticas mínimamente invasivas, con resultados más o menos rápidos, sensibles y específicas para EPI, útiles para diferenciarla de la colonización.

Tabla 2: Pruebas de laboratorio 

Prueba diagnostica 

características

Candidiasis invasiva

cultivo

limitado por el tiempo y escasa sensibilidad

anticuerpos manano / anti-manano

Buenos resultados para C. albicans, 
C. glabrata y C. tropicalis. aplica a 
pacientes neutropénicos o con deterioro 
de la inmunidad celular

anticuerpo del tubo germinal de C. albicans

Diferencia entre CI y colonización.

BDG

No es específica para Cándida. 
Se analiza su valor como biomarcador 
para  la suspensión de la terapia 
antifúngica empírica. 

PCR

Costosa y laboriosa

Detecta objetivos moleculares específicos 
mediante resonancia magnética. Tiene un 
bajo límite de detección y no requiere de 
técnicas de purificación o extracción. 
El tiempo de respuesta es rápido. 
Aplica C. albicans, C. tropicalis, 
C. glabrata, C. krusei, y C. parapsilosis

Aspergilosis pulmonar invasiva

Más sensible en pacientes neutropénicos con 
trastornos hematológicos u oncológicos

No está claro, particularmente en 
trasplantadosy pacientes no neutropénicos. 
Se analiza su valor como biomarcador para  
la suspensión de la terapia antifúngica 
empírica. 

Recomendaciones estandarizadas. 
Diagnóstico de alta precisión en 
sangre y muestras de BAL

Es efectivo combinado con 
galactomanano o PCR en 
suero y BAL. Aún no han 
sido aprobados

BDG: B-D-glucano 

Tratamiento

Los hongos y los humanos son organismos eucariotas, lo que hace que muchos objetivos potenciales de tratamiento sean  compartidos por ambos, aumentando el riesgo de toxicidad y efectos secundarios. Sin embargo, el surgimiento de especies resistentes requiere fármacos adyuvantes o agentes nuevos. Las terapias complementarias funcionan contrarrestando los mecanismos de resistencia o aumentando la actividad del antifúngico. 

Los medicamentos antimicóticos sistémicos disponibles actualmente se limitan a cuatro clases (Tabla 3). 

Los inhibidores de la bomba de eflujo aumentan la concentración intracelular del antifúngico. Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden combinarse con azoles para inhibir el crecimiento por sobre la concentración inhibitoria mínima. Por otra parte doxiciclina y calcineurina y, los antiinflamatorios no esteroides inhiben la formación de biopelículas. Los compuestos que aumentan la actividad antifúngica (inhibidores de la proteína de shock térmico 90, inhibidores de calcineurina y calmodulina, estatinas, inhibidores de la homeostasis del hierro y del calcio, inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina, antiinflamatorios no esteroides) actúan sinérgicamente con los antifúngicos disminuyendo la capacidad del hongo para responder al estrés.

Varios antimicóticos están bajo desarrollo preclínico o en fase de evaluación en ensayos clínicos. Sus objetivos incluyen la membrana mitocondrial, la síntesis de glicosilfosfatidilinositol, metabolismo del carbono y procesos relacionados con factores de virulencia (producción de trihalosa y función del Ras).  

Otra intervención terapéutica es la terapia con fagos que implica la aplicación de bacteriófagos. Hay evidencias que un fago hallado en aislados de P. aeruginosa inhibe el biofilm de A. fumigatus y el crecimiento de C.  albicans, probablemente por secuestro de hierro. 

Comentarios finales y conclusión

La enfermedad fúngica invasiva es parte de la práctica del especialista neumonólogo. El diagnóstico clínico es difícil debido a inespecificidad de los síntomas y la insuficiente fiabilidad del cultivo y, el tratamiento se complica por la escases de opciones terapéuticas, el desarrollo de resistencia y la toxicidad sistémica. Sin embargo, concluyen los autores, las investigaciones son prometedoras en lo que respecta a la identificación del riesgo individual, métodos de diagnóstico más rápidos y la ampliación del arsenal medicamentoso. 

Sin resumen

Perry E. Formanek and Daniel F. Dilling. Advances in the Diagnosis and Management of Invasive Fungal Disease. CHEST 2019; 156(5):834-842