Existen evidencias de que disminuir el Factor XI, un componente clave en la vía intrínseca de la cascada de la coagulación,  reduce el riesgo de trombosis sin aumentar el riesgo de sangrado. El FXI-ASO (ISIS 416858) es un oligonucleótido antisentido que se une, específicamente, al ARNm del Factor XI. Como resultado de este proceso ocurre una degradación del ARNm que disminuye la síntesis de la proteína Factor XI y disminuyen sus niveles circulantes.

El siguiente estudio, fase 2, multicéntrico, compara la eficacia y seguridad del FXI-ASO versus enoxaparina para la prevención de la trombosis venosa en el periodo postquirúrgico. Se incluyeron 300 pacientes con artroplastia total de rodilla, unilateral. El tratamiento con FXI-ASO, 200 mg o 300 mg,  se inició 36 días antes de la intervención, tres dosis SC en la 1º semana seguidas de cuatro dosis una vez a la semana; con una dosis adicional 6 horas después de la intervención y otra a los 39 días.  Enoxaparina (40 mg/día) se administró por vía SC 6 a 8 horas antes de la cirugía y se continuó por 8 días.

Se estableció como criterio primario de valoración la incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) (asintomática confirmada por venografía bilateral obligatoria 8-12 días después de la intervención o síntomas inequívocos, o embolia pulmonar fatal o muerte inexplicada sin posibilidad de descartar embolia de pulmón). Los eventos de sangrado mayor (descenso Hb ≥ 2 g/dl; trasfusión ≥ 2 unidades, órgano crítico, mortalidad)  o menor clínicamente relevante, constituyeron los criterios de seguridad.

En el momento de realizarse la intervención quirúrgica los niveles promedio de FXI eran 0.38 ± 0.1 unidades/ml; 0.20 ± 0.1 unidades/ml y 0.93 ± 0.1 unidades/ml en los grupos FXI-ASO 200mg, o 300mg y enoxaparina, respectivamente. Del análisis por protocolo, surge que hubo episodios de TVP

en 3/71 (4%) del grupo FXI-ASO 300mg; 36/134 pacientes (27%) del grupo FXI-ASO 200mg y 21/69 (30%) de los tratados con enoxaparina. Los autores señalan que ambos esquemas terapéuticos de FXI-ASO cumplieron con los criterios de no in-inferioridad; la dosis de 200mg de FXI-ASO no resultó inferior a la de 300 mg; en tanto FXI-ASO 300mg resultó significativamente superior a enoxaparina (p< 0.001)

Se informaron eventos de sangrado clínicamente relevante en 3%, 3% y 8% de los grupos FXI-ASO 200mg, 300 mg y enoxaparina, respectivamente; careciendo esta diferencia de significancia estadística. Análisis adicionales revelaron aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada aunque sin efecto sobre el tiempo de protrombina.

Conclusiones

Los autores concluyen que, en pacientes candidatos a cirugía de rodilla, FXI-ASO previene los episodios de TVP durante el postoperatorio con mayor eficacia  que enoxaparina y un buen perfil de seguridad. Otros hallazgos de este estudio son: la confirmación de la participación del Factor XI en la patogenia del TEV posquirúrgico; la modalidad dosis dependiente del efecto del FXI-ASO; el efecto del FXI-ASO especifico sobre la vía intrínseca y el Factor XI.

Estudio auspiciado por Isis Pharmaceuticals

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Harry Büller, Claudette Bethune, Sanjay Bhanot, et al. Factor XI Antisense Oligonucleotide for Prevention of Venous Thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40.