La quimioterapia sistémica doble con base en platino era, hasta 2005, el tratamiento estándar de oro del cáncer de pulmón de células no-pequeñas (NSCLC por su soga en inglés) estadio IV.

En el año 2004 se identificaron mutaciones conductoras (driver) en genes codificadores de señales de proteínas que intervienen en la proliferación celular y rigen la formación del tumor. La primera de ellas fue la mutación sensibilizadora del dominio tirosina kinasa (TK) del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), luego se identificaron fusiones de la kinasa del linfoma anaplásico (ALK), siendo ambas más frecuentes en adenocarcinomas.

Recientemente se han sintetizado nuevos fármacos con acción dirigida sobre estas mutaciones driver características de este tipo de neoplasia. La existencia de terapias específicas explica el porqué es fundamental investigar su presencia antes de implementar el tratamiento.

El erlotinib es un inhibidor del EGFR-TKI cuya acción se fundamenta en la unión al dominio intracelular TK. Las células del NSCLC tienen receptores EGFR. Algunas mutaciones se asocian con un aumento de la sensibilidad a este tipo de medicamentos; en tanto otras como la T790M se ha identificado como proveedora de resistencia adquirida a este fármaco; por ello la detección de este tipo de mutaciones se considera el parámetro con mejor poder para predecir la respuesta a erlotinib. Una de las características sobresalientes de erlotinib es su buena tasa de penetración en fluidos corporales, derrame pleural y liquido cefalorraquídeo lo que lo hace efectivo para tratar derrame pleural maligno y metástasis en el sistema nervioso central (Tabla 1) En la era pre análisis mutacional, cuando fuera aprobado, la tasa de respuesta del NSCLC estadio IV a erlotinib era del 9% con una sobrevida de  6.7 meses versus 4.7 con placebo. Otros ensayos clínicos confirmaron estos resultados en paciente portadores de mutaciones sensibilizadoras de EGFR constatando diferencias aún mayores en las tasas de sobrevida libres de progresión de enfermedad a favor de erlotinib o geftinib versus la terapia estándar. En el año 2012 el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido aprobó erlotinib como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLS avanzado positivos para mutaciones EGFR-TK. La combinación de erlotinib con quimioterapia estándar no suma beneficios, de hecho la sobrevida libre de progresión de la enfermedad es superior con monoterapia, independientemente de la presencia o no de mutaciones.

Crizotinib bloquea las señales de vías celulares críticas para el crecimiento y sobrevida de las células. La ALK es un receptor TK transmembrana y la mutación de su gen determina una fusión. Para su detección se emplean pruebas de inmunohistoquimica y en casos positivos los resultados se confirman con la prueba de hibridización in situ por fluorescencia (FISH) (Tabla 1). Crizotinib está aprobado por la FDA para tratar pacientes con NSCLC y fusión ALK;  y por la European Medicines Agency para tratar pacientes con fusión ALK, únicamente como monoterapia.

Tabla 1: Características de Erlotinib y Crizotinib

  Conclusión 

Concluyen los autores que en pacientes con cáncer de pulmón NSCLC, antes de instituir un tratamiento, es necesario realizar un estudio histológico y molecular, incluyendo la detección de mutaciones EGFR y fusiones ALK. En la Tabla 2 se enumeran recomendaciones relacionadas con la elección del tratamiento.

Acceso al resumen

James R. Jett and Laurie L. Carr. Targeted Therapy for Non–Small Cell Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med., 2013;188(Iss. 8):907–912