Para esta actualización de las guías de tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) un comité de expertos de varias sociedades internacionales American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society y Latin American Thoracic Association elaboró una serie de preguntas específicas para las cuales buscó respuestas basándose en revisiones sistemáticas y metaanálisis.

Se examinaron la confiabilidad de las estimaciones, la relevancia de los resultados, las consecuencias positivas y negativas del tratamiento, costos, factibilidad, aceptabilidad de la intervención e implicaciones relacionadas con la equidad en atención de la salud. Hechas estas consideraciones los expertos formularon y proporcionaron los fundamentos de sus decisiones. Las evidencias se evaluaron aplicando el sistema GRADE (fuerte = recomendación; condicional o débil = sugerencia); y se advirtió que la intensidad de la recomendación debía interpretarse conjuntamente con la calificación del grado de confiabilidad en los efectos estimados.

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con anticoagulantes?

Respecto del 2011, en las Guías 2015 se modificó de condicional a fuerte la recomendación en contra del uso de warfarina por vía oral con INR 2.0 a 3.0 en pacientes con FPI sin indicación conocida para su uso (ver Tabla 1). Se excluyeron de esta recomendación otros agentes anticoagulantes y los pacientes con condiciones con indicación expresa de anticoagulación tales como enfermedad tromboembólica, fibrilación atrial, entre otras.     

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con imatinib?

Imatinib es un inhibidor de los procesos de diferenciación y proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, así como de la síntesis de matriz extracelular mediante la inhibición de PDGF y el Factor de transformación de crecimiento B.  El único ensayo clínico analizado no mostró beneficios relacionados con la prevención de la progresión de la enfermedad ni la mortalidad versus placebo, además, hubo un mayor riesgo de efectos adversos (Daniels et al. AJRCCM, 2010). Ello motivó una fuerte recomendación en contra del uso imatinib en FPI (ver Tabla 1).

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con la combinación prednisona + azatioprina +  N-acetilcisteína (P + Aza + NAC)?

El ensayo clínico de Raghu y colaboradores (NEJM, 2012) fue suspendido precozmente al evidenciarse una mayor tasa de mortalidad e internaciones en los pacientes tratados con la combinación versus placebo, sin que se observara beneficio alguno sobre la evolución de la enfermedad. Sobre esta base las Guías 2015 emiten una fuerte recomendación contra el uso de la combinación P + Aza + NAC  en pacientes con FPI (ver Tabla 1). Se aclara que esta decisión aplica a las dosis usadas en el estudio mencionado; no incluye otras enfermedades intersticiales ni otras dosis de estos medicamentos. En caso de pacientes que estén recibiendo este tratamiento se recomienda informar adecuadamente sobre las evidencias disponibles hasta el momento y obtener el consentimiento informado.

 ¿Deben los pacientes con FPI tratarse con Ambrisentán?

Ambrisentán es un antagonista selectivo del receptor ET-A de la endotelina. El receptor ET-A se asocia con vasoconstricción y procesos profibróticos. El único ensayo clínico aleatorizado, controlado (Raghu y cols, Ann Int Med, 2013), fue suspendido precozmente por un incremento en la progresión de la enfermedad versus placebo. Frente a esta evidencia las Guías 2015 emiten una fuerte recomendación contra el uso de ambrisentán en pacientes con FPI, independientemente de la presencia o no de hipertensión pulmonar (ver Tabla 1) y se manifiestan a favor de su discontinuación en quienes lo estén recibiendo en la actualidad.

 ¿Deben los pacientes con FPI tratarse con Nintedanib?

Nintedanib es un inhibidor de la tirosina kinasa. Los ensayos clínicos que evaluaron su eficacia y seguridad (Richeldi et al, NEJM 2011; Richeldi et al., NEJM 2014) mostraron una disminucion del número de pacientes con deterioro > 10% de la FVC. Sobre esta base los expertos recomiendan usar nintedanib en pacientes con FPI (ver Tabla 1). La incidencia de efectos adversos es relevante, particularmente la diarrea y sugieren advertir al paciente de este inconveniente. También hacen referencia a la falta de información sobre la adecuada duración del tratamiento.

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con Pirfenidona?

Pirfenidona es un antifibrótico con efectos pleiotrópicos, regula las citocinas proinflamatorias reduciendo el colágeno y la proliferación de fibroblastos. Uno de los ensayos clínicos considerados en las guías 2011 fue interrumpido debido a los excelentes beneficios en comparación con el placebo (Azuma y cols; AJCCRM 2005); respecto del otro estudio analizado su metodología fue severamente cuestionada. Más tarde se publicaron los resultados del CAPACITY (Lancet, 2011) y el ASCEND (NEJM,. 2014), ambos reflejaron un beneficio sobre la tasa de mortalidad y la FVC, con un buen perfil de seguridad.  Sobre esta base los expertos recomiendan usar pirfenidona en pacientes con FPI aunque no se expiden sobre la duración del mismo (ver Tabla 1).

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con antiácidos?

El reflujo gastroesofágico, aún clínicamente silente,  es una condición presente en hasta el 90% de los pacientes con FPI. Existen numerosas evidencias que sustentan el beneficio del tratamiento antiácido en pacientes con FPI, reflejado en una mejor función pulmonar y aumento de la sobrevida (Lee et al, Lancet Resp Med, 2013; Raghu et al, AJRCCM 2011). Ante estos resultados los expertos decidieron sugerir a los médicos clínicos el uso regular de tratamiento con antiácidos (inhibidores de la bomba de protones e inhibidores de receptores H2) (ver tabla 1).

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con Sildenafil?

Sildenafil es un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa-5. Dos ensayos clínicos estudiaron su uso en pacientes con FPI (Jackson et al, Lung 2010; Zisman et al, NEJM 2010). El análisis conjunto de ambos no muestra beneficio sobre la mortalidad, las exacerbaciones agudas, disnea, ni la función pulmonar; aunque hubo una mejoría significativa de la calidad de vida asociada a sildenafil. Frente a estos resultados las Guías 2015 sugieren no usar sildenafil en pacientes con FPI (ver tabla 1). No se emitieron indicaciones específicas para pacientes con FPI más hipertensión pulmonar. Se aclara que esta sugerencia no aplica a pacientes tratados con sildenafil por otras enfermedades como hipertensión pulmonar o disfunción del ventrículo derecho.

 ¿Deben los pacientes con FPI tratarse con Bosentán o Macitentán?

Bosentán y macitentán inhiben los receptores de la endotelina (ET-A y ET-B). Los expertos analizaron los resultados de tres ensayos clínicos (King et al, AJRCCM 2008; King et al, AJRCCM 2011; Raghu et al, ERJ 2013). No se observaron beneficios significativos en la mortalidad, ni progresión de la enfermedad. Estas evidencias motivaron una recomendación en contra de su uso (ver tabla 1). Si bien tuvieron en cuenta la posibilidad de beneficiar a aquellos con FPI más hipertensión pulmonar no emitieron ninguna conclusión al respecto.

¿Deben los pacientes con FPI tratarse con monoterapia con N-acetilcisteína?

La monoterapia con NAC se evaluó en sendos ensayos clínicos (Homma et al, Respirology 2012; Martinez et al, NEJM 2014). No se observaron cambios significativos en la FVC ni la calidad de vida; ni diferencias significativas en las tasas de mortalidad ni exacerbación aguda. Sobre esta base los expertos recomiendan no usar monoterapia con N-acetilcisteína en pacientes con FPI

(ver tabla 1) 

¿Trasplante bi o monopulmonar?

No hay estudios comparativos cabeza a cabeza entre ambas modalidades de trasplante. Por ello se consideraron estudios observacionales que evaluaron la

supervivencia de pacientes trasplantados sin que se observaran diferencias entre ambas intervenciones. El comité de expertos no emitió recomendaciones sobre este particular, aunque consideró que la escasa disponibilidad de órganos para trasplante es un tema a considerar en estos casos.

¿Debe tratarse la hipertensión pulmonar en los pacientes con FPI?

En pacientes con FPI la hipertensión pulmonar es una condición comórbida frecuente. Estas Guías 2015 desaconsejan el uso de ambrisentán en subgrupos de pacientes con FI + HP (Raghu et al, Ann Int Med 2013). En cambio, y a pesar del beneficio de sildenafil en pacientes con FPI más hipertrofia del ventrículo derecho aportadas por el estudio de Han y colaboradores (CHEST 2013) no han emitido recomendaciones respecto del uso de sildenafil en esta población de pacientes. Mencionan, asimismo, un ensayo clínico que muestra el aceptable perfil de seguridad de riociguat en pacientes con  hipertensión pulmonar y enfermedades del intersticio pulmonar, aunque tampoco se pronuncian al respecto.

Tabla 1: Recomendaciones tratamiento FPI (Guías 2015)

Tratamiento	Contra el uso		A favor del uso
	Fuerte	Condicional	Fuerte	Condicional
Anticoagulantes (warfarina)	Fuerte (++- -)
P+Aza+NAC	Fuerte (++- -)
Ambrisentán	Fuerte (++- -)
Imatinib	Fuerte (+++-)
Nintedanib				Condicional (+++-)
Pirfenidona				Condicional (+++-)
Macitentán, bosentán		Condicional (++- -)
Sildenafil		Condicional (+++-)
Antiácidos				Condicional (+- --)
NAC monoterapia		Condicional (++- -)
HP asociada a FPI	Se aplazaron las decisiones
Trasplante bi o monopulmonar	Se aplazaron las decisiones

+++- moderada confiabilidad en los efectos estimados; ++ - - baja confiabilidad

en los efectos estimados; +- -- muy baja confiabilidad en los efectos estimados

 

Comentarios finales y conclusión

Los autores concluyen que el objetivo de estas Guías es ayudar al clínico a interpretar las recomendaciones en el contexto individualizado del paciente. Al respecto aclaran que las decisiones con fuerte grado de recomendación suelen ser aceptadas por todos los pacientes, siendo el su implementación por parte del médico tratante un criterio de calidad de atención, y su uso incluirse entre las políticas de salud. Respecto de las recomendaciones en grado condicional, aclaran que muchos pacientes podrían  rehusar estos tratamientos y corresponde al médico proporcionar la información adecuada de modo de arribar a una decisión consensuada que considere sus preferencias. Finalmente, advierten que, con la excepción de la recomendación contra el uso de la combinación prednisona más azatioprina y N-acetilcisteína, estas guías no proporcionan conclusiones definitivas a favor ni en contra de esquemas terapéuticos combinados o secuenciales. Por lo tanto, la decisión terapéutica debe ser considerada en caso en forma individual.

 

Acceso al resumen

Ganesh Raghu, Bram Rochwerg, Yuan Zhang, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med., 2015; 192(Iss 2):e3–e19