La presente es una revisión de los avances realizados en el campo de las enfermedades intersticial difusas del pulmón (EIDIP), en particular de los trabajos publicados en el AJRCCM del año 2012 .

Desde la óptica clínica el dato más interesante se relaciona con el papel del lavado broncoalveolar en el diagnóstico diferencial. Al respecto la American Thoracic Society (Meyer K et al. AJRCCM; 2012;185:1004–1014) describe las condiciones exactas en las cuales debe solicitarse un BAL a la vez que considera que el análisis celular del fluido obtenido con esta técnica no es suficiente para establecer el tipo especifico de EIDIP, a excepción de algunos cuyo patrón inflamatorio puede orientar el diagnóstico con cierto grado de precisión.

  Fibrosis pulmonar idiopática  

El ensayo clínico ACE-IPF (Efectividad de los anticoagulantes en fibrosis pulmonar idiopática) controlado contra placebo y doble ciego, debió ser suspendido por un aumento  de la mortalidad en el grupo tratado con warfarina (Noth y cols. AJRCCMed., 2012;186:88-95); en base estos resultados los autores señalan que la warfarina no debería prescribirse a pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) excepto que hubiera una indicación especifica. También el PANTHER-IPF (Prednisona, Azatioprina y N-Acetilcisteína: un estudio que evalúa la respuesta en FPI) debió suspenderse cuando, al promediar el estudio, se descubrió una mayor mortalidad asociada a la triple terapia combinado versus placebo o monoterapia con N-acetilcisteína (Raghu G et al.NEJM.,2012;366:1968–1977). Un tercer estudio obtuvo beneficios controlando la tos con talidomida (Horton MR, et al. Ann Intern Med., 2012;157:398–406). También se ha suscitado una discusión acerca de los criterios de valoración empleados en el estudio clínico fase III. Se han propuesto mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones no electivas, enfermedad libre de progresión y FVC. El uso de biomarcadores para predecir sobrevida aún está en estudio y hasta el momento sólo la ICAM-1 se ha validado en un estudio de cohorte.

Investigación básica

Se postula que en la FPI existe un error en la activación de las células del epitelio alveolar (CEA) con producción de mediadores que inducen la formación de focos de fibroblastos, acumulación de matriz extracelular y destrucción de la estructura del parénquima. La tetraspanina CD51 interviene en la preservación de la integridad epitelial y su ausencia favorece la síntesis de TGF-B; su expresión está disminuida en las CEA. Más recientemente, se encontró que el TGF-B1 estimula la síntesis del receptor anfiregulina del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mediador a su vez del efecto del TGF-B sobre los miofibroblastos. Por otro lado, experiencias en animales mostraron el efecto protector contra la fibrosis de la proteína surfactante SP-D; e identificaron mutaciones en el gen codificador de la SP-A asociadas a fibrosis pulmonar.

También se ha descripto hallazgos con potenciales implicancias terapéuticas. La regulación en más de la MMP-19 y la COX-2 con disminución paradojal de la síntesis de PGE2; la sobreexpresión de galectina-3 en la FPI y el hecho que  su disminución protege contra la respuesta fibrótica inducida por el TGF-B1; y la activacion del TGF-B por el ácido láctico mediada por un mecanismo pH dependiente.

Finalmente, los autores comentan un aspecto en el cual se ha avanzado mucho –la epigenética-. Se han descripto metilación genómica y cambios en la expresión de algunos mRNAs reguladores de la expresión genética. 

Otras EIDIP

La linfangioleiomiomatosis, caracterizada por la proliferación desmedida de las células del músculo liso, afecta en particular a mujeres en edad fértil. Recientemente se ha hecho hincapié en su condición de neoplasia de bajo grado de malignidad, destructiva y con capacidad de metastatizar (McCormack FX, et al.  AJRCCM., 2012;186: 1210–1212). En el aspecto funcional se ha identificado a la hiperinsuflación dinámica, de alta prevalencia en este trastorno, como el mecanismo responsable de la limitación de la capacidad de ejercicio, la disnea y mayor desaturación de O2 respecto de aquellos sin hiperinsuflación dinámica. Los autores realzan las repercusiones terapéuticas de este hallazgo.

Se ha identificado una susceptibilidad genética a desarrollar sarcoidosis asociada al polimorfismos en el cromosoma  11q13.1 (Fischer A, et al. AJRCCM, 2012;186:877–885). Otro estudio en afroamericanos, una etnia con enfermedad más grave, señala al locus de la proteína NOTCH4 (Adrianto I, et al.  PLoS ONE 2012;7:e43907)

Respecto de la neumonitis por hipersensibilidad, la hipótesis de Selman y cols (AJRCCM., 2012;186:314–324) propone que, además de la exposición al antígeno, intervienen en su patogenia factores genéticos y ambientales. Por otra parte se mencionan la extensión del área en panal de abejas visible en la tomografía computada de alta resolución y la gravedad de las bronquiectasias de tracción como parámetros para predecir mortalidad. 

La EIDIP subclínica es definida como las anormalidades especificas, radiológicas o funcionales, en un individuo asintomático o son síntomas que no se han atribuido a EIDIP. Se hallaron individuos fumadores con estas características en el estudio COPDGene (Doyle TJ, et al. AJRCCM; 2012;185:756–762). En el mismo estudio se estableció una correlación entre el uso de estatinas hidrofílicas y el desarrollo de EIDIP.

  Conclusión 

Los autores concluyen que, a pesar de los avances realizados, aún quedan muchos interrogantes y consideran que las investigaciones futuras deben enfocarse en los aspectos genético y epigenético, la identificación de biomarcadores para evaluar el pronóstico y el desarrollo de tratamientos en base a los conocimientos adquiridos. Finalmente recomiendan tener presentes, a la hora de diseñar las investigaciones, las otras EIDIP incluyendo las no clasificables. 

Acceso al resumen

Moises Selman and Annie Pardo. Update in Diffuse Parenchymal Lung Disease 2012. Am J Respir Crit Care Med, 2013;187(9):920–925