Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles ha logrado disminuir sustancialmente la mortalidad o la progresión de la EPOC. Y, en cuanto al asma, en muchos casos las terapias más eficaces logran el control total de los síntomas pero no la curación de la enfermedad.  El síndrome de superposición Asma/EPOC (SAE) combina esta problemática y requiere tratamientos combinados o el desarrollo de nuevos fármacos. Con frecuencia la misma clase de fármacos se usa para el asma severa y la EPOC dado que comparten el mecanismo de inflamación crónica.

Broncodilatadores 

Los broncodilatadores inhalados de acción corta (albuterol, ipatropio y salbutamol) todavía se utilizan como tratamiento de rescate. 

En cambio se están desarrollando nuevos productos y combinaciones de B2-agonistas de acción prolongada (LABA, sigla en inglés) y antagonistas muscarínicos de acción prolongada  (sigla en inglés LAMA, ) por vía inhalatoria. Las novedades son revefenacin, LAMA de una dosis diaria nebulizable; y  abediterol, un LABA de una dosis diaria. Ello, además de los LAMA tiotropio, glicopirrolato y umeclidinium, y los LABA indacaterol, vilanterol y olodaterol. También se han desarrollado combinaciones con dosis fija LABA – LAMA. Para la EPOC son indacaterol/ glicopirrolato una vez al día, vilanterol/ umeclidinium, y olodaterol/tiotropio  de una aplicación diaria y,  formoterol/glicopirrolato y formoterol/aclidinio de dos aplicaciones diarias. De eficacia y seguridad similares, todas se presentan en dispositivos de inhalación diferentes. Asimismo están disponibles combinaciones de dos dosis diarias de corticoide inhalados (CI) /LABA para tratar asma y como terapia de mantenimiento de EPOC: propionato de fluticasona/salmeterol, budesonide/formoterol, beclometasona dipropionato/formoterol y mometasona/ formoterol. También se están desarrollando combinaciones de una dosis diaria de furoato de fluticasona/ vilanterol y mometasona/indacaterol.

Asimismo, están probándose combinaciones de dosis fijas de CI/LABA/LAMA para EPOC y asma grave (dipropionato de beclometasona/formoterol  /glicopirrolato y budesonida/formoterol/glicopirrolato dos veces al día; y furoato de fluticasona/vilanterol/umeclidinium y mometasona/indacaterol, glicopirrolato una vez al dia). Los inhaladores triples pueden mejorar la adherencia, pero existe el riesgo de interaccion farmacológica o química al encontrarse en un mismo dispositivo. 

Otros fármacos en desarrollo son los que combinan actividad antagonista muscarínico/agonista B2 (MABA, sigla en inglés). Están ya en etapa de ensayo clinico el  batefenterol (GSK961081), el AZD2115 y el AZD8871. El inconveniente es la dificultad para equilibrar las actividades LABA y LAMA, evitando la predominancia de alguna de ellas. También están en fase de estudio combinaciones de MABA más CI.

Los broncodilatadores B2-agonistas actúan contrarrestando los mecanismos de broncoconstricción, por lo que es poco probable que se descubran fármacos más eficaces. Los relajantes del musculo liso de la vía aérea como los abridores de los canales de potasio y los análogos del péptido intestinal vasoactivo son más potentes pero sus efectos secundarios limitan su uso. Por su parte la cloroquina y la quinina  actúan como broncodilatadores pero son menos efectivos que los LABA. Y, los bloqueadores del receptor sensor del calcio  tienen efectos broncodilatadores y antiinflamatorios, pero preocupan sus potenciales efectos sobre el calcio sanguíneo. 

 

Corticoides

Están disponibles CI  para administración dos veces al día y la formulación furoato de fluticasona/vilanterol una vez al día. Se ha intentado desarrollar corticoides más seguros y fármacos agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRAs) que favorecen la represión génica (antiinflamatorio) versus la transactivación (mediación de efectos colaterales)  Hasta no se han demostrado ventajas de los SEGRA sobre los CI tradicionales en términos de eficacia y seguridad.

 

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Los inhibidores selectivos de la PDE-4 tienen acción  antiinflamatoria en el pulmón y son más eficaces contra la inflamación neutrofílica que los corticosteroides. Roflumilast es el único inhibidor PDE-4, y está indicado como terapia de mantenimiento en EPOC severa para la prevención de exacerbaciones graves en pacientes con exacerbaciones frecuentes, y bronquitis crónica; en el futuro podría tener un papel en el manejo de las exacerbaciones asociadas a una reagudización de la inflamación. Se caracteriza por una estrecha ventana terapéutica y su dosis está limitada por los efectos secundarios que incluyen diarrea, náuseas y dolores de cabeza. Formulaciones inhaladas con mejor tolerancia como el GSK256066 tienen menos eficacia; en tanto el CHF6001tiene un modesto efecto inhibitorio sobre desafío con alergeno y la reducción de eosinófilos del esputo en pacientes con asma. El efecto broncodilatador es mediado predominantemente a través de la inhibición de la PDE-3 en las células de músculo liso de las vías respiratorias. El RPL554 es un doble inhibidor PDE3/PDE4, nebulizable, con efecto broncodilatador en pacientes con asma y EPOC.

 

Inhibidores de las quinasas

La activación de las quinasas es inducida por alergenos, humo del tabaco, infecciones virales y estrés oxidativo. Las quinasa intervienen en los procesos de inflamación pulmonar, resistencia a corticoesteroides, senescencia celular y supervivencia/proliferación celular. Pero, su principal inconveniente son los efectos adversos limitantes de dosis de las formulaciones orales, para obviar este obstáculo están en estudio preparaciones por vía inhalatoria. Ensayos clinicos con inhibidores la proteína-kinasa activada por el mitógenos p38 (p38 MAPK)-losmapimod-  no han mostrado ningún efecto sobre los síntomas, y una escasa mejoría en la función pulmonar; aunque se   ha observado una tendencia a una disminucion de las exacerbaciones. En tanto el  PH-797804 no tuvo efectos sobre los síntomas ni la función pulmonar. Además, la vía oral de ambos compuestos tiene. El PF-03715455 inhalado es bien tolerado pero no es antiinflamatorio. Ninguno se ha estudiado en el asma. Los inhibidores no selectivos de la fosfoinositol 3-quinasas (PI3Ks), por vía oral, tienen efectos adversos limitantes de dosis; lo mismo sucede con los inhibidores de la quinasa activada por Janus (JAKs) (Jakinibs). Los inhibidores la tirosina quinasa eslénica (Syk), inhalados, se encuentran en desarrollo para el asma, pero no se ha comunicado eficacia clínica.

 

Antagonistas de mediadores

Mediadores inflamatorios (lipídicos, citocinas, quemocinas y péptidos) participan en el proceso inflamatorio del asma y la EPOC y están implicados en la contracción y activación de células inflamatorias y los cambios estructurales Lamentablemente los antagonistas de los mediadores no han demostrado ser eficaces. Únicamente el antagonista del receptor de cisteinil-leucotrienos se emplea ampliamente en el tratamiento del asma, con buena tolerancia por vía oral, aunque es menos efectivo que los CI. 

El antagonistas CRTh2 (quemoatractivos del la molécula homologa del receptor expresada en las células Th2) fevipiprant, es eficaz por vía oral para tratar la alérgica eosinofílica y el asma con buena tolerancia; aunque carecen de efecto sobre los síntomas o la función pulmonar excepto en pacientes con enfermedad grave. 

En pacientes con asma eosinófila refractaria, a pesar del tratamiento máximo con CI y LABA, los anticuerpos anti IL-5 -mepolizumab y reslizumab  y benralizumab- reducen notablemente la frecuencia de exacerbaciones, con modesta mejoría de la función pulmonar . En pacientes con asma moderada a grave, dupilumab, un anticuerpo anti receptor IL-4 e IL-13 reduce las exacerbaciones y mejora los síntomas; independientemente del recuento de eosinófilos. En pacientes con asma leve, el oligonucleótido (SB010) actúa contra el factor de transcripción GATA3, regulador de las  citoquinas Th2, reduciendo la respuesta al alergeno inhalado. Los anticuerpos anti- factor de necrosis tumoral  necrosis factor-alfa y anti-IL-1 no son eficaces en asma ni EPOC. Por su parte el bloqueo de receptores IL-17con brodalumab es ineficaz en pacientes con asma grave. 

Los antagonistas de los receptores del quemocinas juegan un papel clave en el reclutamiento de células inflamatorias en los pulmones, activan receptores acoplados a la proteína G. No obstante no se han obtenido resultados alentadores en los ensayos clinicos. Los inflamosomas son complejos proteicos mediadores de la expresión coordinada de citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL-18 a través de la regulación de la caspasa-1. El inflamosoma NLRP3 se activa en asma grave y EPOC, particularmente durante las exacerbaciones. Recientemente se han descubierto inhibidores selectivos del  NLRP3, como la -droga inhibitoria de la liberación de citoquinas (CRID) -3.

Las proteasas de neutrófilos, macrófagos y células epiteliales están aumentadas en la EPOC. Los inhibidores de la proteasa elastasa no han demostrado seguridad ni eficacia en EPOC. En tanto el inhibidor de las metaloproteinasas de matriz MMP9/12 tiene efectos tóxicos importantes.

 

Antioxidantes

El estrés oxidativo es importante en la fisiopatología de la EPOC y el asma severa. Los antioxidantes como la N-acetilcisteína y la carbocisteína son inactivadas por los altos niveles de estrés oxidativo y han resultado ineficaces en ensayos clínicos. Especies reactivas de oxígeno (ROS) puede generar NADPH oxidasas (NOX) y antioxidantes orientados a las mitocondrias, como mitoquinona se están desarrollando inhibidores selectivos de la NOX4 

 

Objetivos adicionales

El asma y la EPOC se asocian frecuentemente a comorbilidad extrapulmonar 

Muchos pacientes con asma sufren de rinitis y dermatitis atópica que pueden ser tratadas con terapias tópicas adicionales, como aerosol nasal con corticosteroides o cremas para la piel y terapias sistémicas que pueden incluir anti-IgE y anticuerpos bloqueantes de citoquinas Th2. Por otra parte, la caquexia secundaria a EPOC grave es refractaria a gran parte de los suplementos dietéticos. Nuevas terapias dirigidas a combatir la sarcopenia - anamorelina (un agonista de la grelina), bimagrumab (anticuerpo bloqueante del receptor tipo II de activina), y tesamorelina (un factor de liberación de hormona de crecimiento) se muestran prometedoras en estudios clínicos 

 

Dispositivos de entrega mejorada

Los tratamientos farmacológicos más eficaces para asma y EPOC son entregados por inhalación. Sin embargo, muchos pacientes tienen problemas en el uso de inhaladores convencionales de dosis medida y en polvo los inhaladores. Los nuevos dispositivos son más fáciles de usar, tienen contadores de dosis y recordatorios. Para facilitar el acceso de de pequeñas partículas a las vías respiratorias periféricas se está desarrollando un inhalador que utiliza "tecnología de cosuspensión", consisten en cargar las partículas del fármaco en "partículas porosas" que se depositan en los pulmones y liberan uno o más fármacos sobre la superficie de la vía aérea, proporcionando, incluso mayor duración de la acción.

 

Nuevos enfoques

La pobre respuesta a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides obstaculiza el control del asma grave y la EPOC, pero se han identificado nuevas dianas terapéuticas para revertir la resistencia al corticoide. Teofilina, nortriptilina, y macrólidos, ya tienen esta propiedad in vitro. Ya están en marcha ensayos clinicos con dosis bajas de teofilina oral. Se están ensayando terapias de aumento endógeno de los mecanismos de resolución de la inflamación y reparación de tejido dañado (tales como esferocitosis) y con mediadores (resolvinas), inhibidores de la fibrosis y terapia de células madre. Hay evidencia creciente de que la EPOC representa la aceleración del envejecimiento del pulmón por el estrés oxidativo. Se han identificado dianas moleculares en las vías de senescencia celular y desarrollado nuevos tratamientos, incluyendo activadores de Sirtuina e inhibidores de PI3K.

 

Comentarios finales y conclusión

Ha habido grandes éxitos en desarrollo de broncodilatadores de acción prolongada y combinaciones de CI-LABA; sin embargo, hay pocos avances en 

tratamientos eficaces para el proceso de la enfermedad subyacente, particularmente en la EPOC. La terapia actual para el asma es eficaz en la mayoría de los pacientes, pero sigue siendo mal controlada en el mundo real, probablemente debido a mala adherencia al uso regular de CI. Usar una combinación de CI-formoterol inhalada, de rescate,  y una terapia mantenimiento incrementa el control de la enfermedad y reduce las exacerbaciones. Sin embargo, el asma grave es aun un problema, habiéndose reconocido la importancia del fenotipo y personalización de la terapia. El asma grave con eosinofilia persistente a pesar de altas dosis de CI u orales puede tratarse con anti-IL-5, mientras que el asma neutrofílica asma puede responder a terapias anti-neutrófilo terapias (macrólidos).  Algunos pacientes con asma grave pueden tener poca inflamación, pero puede requerir termoplastía bronquial para reducir el músculo liso de las vías respiratorias que obstruye flujo de aire. Para la EPOC no existen, aún, antiinflamatorios o modificadores de la enfermedad seguros y eficaces. La inflamación suele ser corticoide-resistente, aunque en aquellos con aumento eosinófilos los CI pueden reducir las exacerbaciones. También en la EPOC podría haber fenotipos terapéutico, aunque aun se ha logrado reconocerlos clínicamente ni con biomarcadores.

Los autores concluyen que es necesario comprender los orígenes y la historia natural de estas enfermedades y los mecanismos de susceptibilidad, identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar biomarcadores para seleccionar más eficazmente pacientes y monitorizar los resultados de la terapia a largo plazo.

 

Acceso al resumen

New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Nicholas J. Gross and Peter J. Barnes. AJRCCM., 2017; 195(Iss 2):159–166