En el 20 a 40% de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) existe inflamación tipo 2, asociada con un mayor riesgo de exacerbaciones. Se observan altos niveles de interleucinas (IL) IL-5, IL-4, ILa- 13 y; también, mayor número de células linfoides innatas tipo 2 y los linfocitos T auxiliares tipo 2, que favorecen el aumento del recuento de eosinófilos en el esputo, tejido bronquial y sangre o de los niveles de la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO). Dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano, bloquea el componente del receptor compartido para la IL-4 y la IL-13, impulsoras de la inflamación tipo 2.

El ensayo clinico BOREAS multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, fase 3, investigó la eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes con EPOC e inflamación tipo 2 (eosinófilos en sangre de al menos 300/microlitro a pesar la terapia triple inhalada estándar con corticoide inhalado [CI] más antagonista muscarínico de acción prolongada [LAMA] más agonista β2 de acción prolongada [LABA]).

Se seleccionaron fumadores actuales o con antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, de 40 a 80 años de edad en el momento de la incorporación al protocolo, con diagnóstico de EPOC en año previo o más antes de la aleatorización. Se requirió que los pacientes tuvieran una relación posbroncodilatador del VEF 1 /CVF < 0,70 y un VEF 1 posbroncodilatador 30 a 70% del valor normal previsto; una puntuación de disnea en la MRC de 2 o más, y triple terapia de base con inhalador (CI+LAMA+LABA) durante al menos 3 meses antes de la aleatorización con dosis estable en el mes previo. Se requirió, además, el antecedente de signos o síntomas de bronquitis crónica por un mínimo de 3 meses en el año previo, y al menos dos exacerbaciones moderadas o una grave en el año anterior (1 o más tratada con corticoides sistémicos, y 1 o más mientras el paciente recibía la terapia triple inhalada).

El criterio primario de valoración fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves. Otros parámetros, corregidos por multiplicidad, fueron el cambio en el VEF1 prebroncodilatador y en las puntuaciones del Cuestionario de St. George (SGRQ; diferencia mínima clínicamente importante [MCID, sigla en inglés], 4 puntos), y la Evaluación de los síntomas respiratorios (E-RS-EPOC (0 a 40, las más bajas indican síntomas menos graves).

Se incluyeron 939 pacientes, edad promedio 65,1 años, predominantemente hombres, no hispanos o no latinos y caucásicos. El 30,0% eran fumadores actuales y el 27,4% recibían una dosis alta de CI (dipropionato de beclometasona >1000 μg o equivalente) Se trataron n= 468 pacientes con dupilumab (300 mg) y n=71 recibieron placebo, por vía subcutánea, una vez cada 2 semanas durante 52 semanas. Después del período de prueba se suspendió el tratamiento y se inició un período de seguimiento de 12 semanas.

Resultados

La tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves fue de 0,78 con dupilumab y 1,10 con placebo (p < 0,001). El VEF 1 prebroncodilatador aumentó desde el inicio hasta la semana 12, una media de 160 ml con dupilumab y 77 ml con placebo (p < 0,001), una diferencia que se mantuvo hasta la semana 52.

En la semana 52, la puntuación SGRQ había mejorado en una media de −9,7 con dupilumab y −6,4 con placebo (p = 0,002). La mejora en la puntuación total del SGRQ, superó la del MCID, y se observó en el 51,5% del grupo de dupilumab y en el 43,1% del grupo de placebo (​​p = 0,009). Y, la puntuación E- RS-COPD mejoró −2,7 con dupilumab versus −1,6 con placebo (p = 0,001).

Entre los pacientes con un nivel de FeNO de 20 ppb o más al ingresar al protocolo, los tratados con dupilumab tuvieron una mayor reducción de las exacerbaciones y una mejoría más pronunciada de la función pulmonar en comparación con el grupo placebo.

El número de pacientes con efectos adversos que condujeron a la suspensión de dupilumab o placebo, eventos adversos graves o fatales fue similar en ambos grupos.

Conclusión

Los autores concluyen que, en pacientes con EPOC, sintomáticos, y evidencias de inflamación tipo 2, con alto riesgo de exacerbación a pesar del uso de la terapia triple estándar, dupilumab disminuyó la tasa anual de exacerbaciones moderadas a graves, mejoró la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud, y disminuyó la gravedad de los síntomas respiratorios en comparación con placebo. Estas diferencias se observaron entre la 2º y 4º semana posteriores al inicio del tratamiento y se mantuvieron durante el período de prueba de 52 semanas. Los autores consideran que dupilumab podría desempeñar un papel en la reducción de la hiperplasia de células caliciformes, la hipersecreción de moco y la remodelación de las vías respiratorias mediante la inhibición de la vía de la IL-4 o la IL-13. Además, dupilumab podría reducir la regulación en más de la óxido nítrico sintetasa, la diferenciación de células T colaboradoras de tipo 2 y el reclutamiento de células relacionadas con la inflamación de tipo 2, como eosinófilos, mastocitos y basófilos. Los descriptos serían los mecanismos de acción a través de los cuales dupilumab contribuiría a disminuir las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar.

(Este estudio fue financiado por Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals)

Acceso libre al artículo original

S.P. Bhatt, K.F. Rabe, N.A. Hanania, C.F. et al, for the BOREAS Investigators. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts NEJM. Mayo 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303951