Roflumilast disminuye la frecuencia de  exacerbaciones en pacientes adultos con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica y, además, sufren exacerbaciones frecuentes.

En la Unión Europea (Alemania, Dinamarca, Suecia, Reino Unido) y en Canadá se comercializa desde 2010 como Daxas®; en febrero de 2011 fue autorizado en Brasil y el 7 de marzo de 2011 la FDA aprobó su comercialización como Daliresp™. En Argentina la ANMAT autorizó su comercialización por resolución 1723 bajo en nombre de Daxas® en “pacientes adultos con EPOC grave (FEV1 postbroncodilatador < 50% de los valores normales) y antecedentes de exacerbaciones frecuentes, como terapia adicional a un tratamiento con broncodilatadores”.

 

  Mecanismo de acción  

La EPOC se asocia a un proceso inflamatorio. Se postula que roflumilast inhibe la inflamación relacionada con la EPOC al aumentar la concentración de AMP cíclico intracelular en las células pulmonares. Roflumilast es un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa-4 (PDE4) que participa en la degradación del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) (1).

Experiencias in vitro confirmaron que roflumilast influye en las funciones de neutrófilos, monocitos/macrófagos, linfocitos T CD4+ y CD8+, células endoteliales y epiteliales, células del músculo liso y fibroblastos (2). En estudios preclínicos in vivo roflumilast bloquea la migración de los neutrófilos a las vías aéreas y reduce la infiltración de células inflamatorias, reduce la disfunción mucociliar, el remodelamiento fibrótico, enfisematoso y vascular y el estrés oxidativo asociados a la exposición al tabaco (2).

Estudios clínicos en pacientes con EPOC mostraron disminución del recuento de células inflamatorias en esputo. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con EPOC estable, el tratamiento con 500 µg diarios de roflumilast durante 4 semanas se asoció a una disminución del recuento de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en el esputo; marcadores solubles indicadores de la actividad de los neutrófilos (interleucina 8 y elastasa) y los eosinófilos (proteína catiónica); y alfa 2-macroglobulina marcadora de permeabilidad vascular (3).

También se han  observado aumentos del FEV1 (4, 5, 6, 7, 8, 9) leves y lentos pero progresivos y consistentes lo cual sustenta la teoría de que la mejor circulación del aire en la vía aérea se debe a un efecto antiinflamatorio a nivel de la mucosa con disminución del edema y la secreción de exudados.

  Características farmacológicas  

El roflumilast (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-[3,5-di-cloropirid-4-il]-benzamida) se absorbe rápidamente y es metabolizado por las enzimas del sistema de la citocromo P450 a roflumilast N-óxido (RNO), un metabolito activo. La biodisponibilidad absoluta después de la ingesta de un único comprimido es de alrededor del 80%. El roflumilast y el RNO se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas.
No se requieren ajustes de la dosis en enfermos con insuficiencia renal grave; pero debe administrarse con precaución en sujetos con daño hepático leve (3).

Su administración simultánea con fluvoxamina, cimetidina, eritromicina o ketoconazol podría incrementar la toxicidad del roflumilast (3). Por el contrario, la administración con rifampicina, fenitoína o carbamazepina podría asociarse con una menor actividad de roflumilast. No se han comunicado interacciones clínicamente relevantes relacionadas con la coadministración con salbutamol, montelukast, budesonida, formoterol, digoxina, warfarina, midazolam y sildenafil (3).

 

  Experiencia clínica  

La eficacia y la seguridad del roflumilast se evaluaron en los estudios M124, M125, M127 y M128, fase III, aleatorizados, a doble ciego y multicéntricos. La población evaluada en estos protocolos superó los 4500 pacientes, mayores de 40 años, fumadores actuales o ex fumadores con EPOC moderada a grave (FEV1 postbroncodilatadores 30% - 80% del valor esperado y >14 puntos en las escalas de tos y de expectoración) (4, 5). El análisis conjunto de los resultados de estos cuatro estudios muestra una mejoría significativa del FEV1 prebroncodilatador entre 48 y 80 ml (p< 0,001).

En los protocolos M2-124 y M2-125(4,5) se incluyeron pacientes, con un cociente FEV1 postbroncodilatadores/Capacidad Vital Forzada ≤ 0,70 y un FEV1 ≤ 50% del valor esperado, con al menos una exacerbación en el año previo, tratada con corticoides por vía sistémica o que requirió internación. Los participantes recibieron roflumilast 500 µg/día o placebo durante 52 semanas. Completaron los estudios 2099 pacientes.

En comparación con placebo el tratamiento con 500 µg/día de roflumilast:

• Mejoró significativamente el FEV1 pre y post broncodilatador.

• Disminuyó significativamente el índice promedio de exacerbaciones moderadas a graves (p= 0,003)

• Aumentó significativamente el intervalo de tiempo hasta la 1º, 2º y 3º exacerbación

• Redujo considerablemente la disnea evaluada con el Transitional Dyspnoea Index

• Mejoró la calidad de vida.

• El beneficio de roflumilast fue independiente del uso concomitante de agonistas beta-2 de acción prolongada.

• La frecuencia de efectos adversos fue comparable en los pacientes que recibieron roflumilast solo o asociado a agonistas beta-2 de acción prolongada.

Los otros dos ensayos clínicos compararon la combinación de broncodilatadores de acción prolongada, salmeterol (M2-127) o bromuro de tiotropio (M2-128) más roflumilast 500 µg/día o placebo, durante 6 meses (6).

En comparación con placebo, roflumilast en combinación con broncodilatadores de acción prolongada se asoció con:

• Una tendencia a la disminución de la frecuencia de exacerbaciones

• Mejoría más importante del FEV1 antes y después de la inhalación del broncodilatador

• Prolongación del tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave

• Porcentaje significativamente menor de pacientes con exacerbación moderada o grave

Una revisión de ensayos clínicos incluidos en el Cochrane Airways Group Specialised Register hasta 2010 identificó 9 estudios lo que representaba datos de más de 9000 pacientes (7). En todos roflumilast se asoció a una mejoría significativa del FEV1, independientemente de la gravedad de la EPOC y su tratamiento de base. También mejoraron la calidad de vida y los síntomas, aunque la tolerancia al ejercicio no se modificó. También disminuyeron las exacerbaciones.

Los resultados de estos y otros estudios han fijado las pautas de los lineamientos de la Estrategia Global para el Diagnóstico, Manejo y Prevención de la EPOC) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease -GOLD) de 2010 (8). En esa edición se reconoce que la acción principal de los inhibidores PDE4 es reducir la inflamación y sus consecuencias clínicas en los pacientes con EPOC y sobre esta base de ha añadido a estos medicamentos como una nueva clase terapéutica. Estas directrices exponen que “En pacientes en Estadío III (EPOC grave), o Estadío IV (EPOC muy grave), y con un historial de exacerbaciones y bronquitis crónica, el inhibidor de la fosfodiesterasa 4, roflumilast, reduce exacerbaciones tratadas con glucocorticoides orales. Estos efectos también se observan cuando roflumilast se añade a las terapias broncodilatadoras de larga duración”.

Más recientemente una revisión de las bases de datos MEDLINE y EMBASE y resúmenes presentados en congresos internacionales de la especialidad (9) seleccionó 6 ensayos clínicos. El análisis de sus resultados evidenció una mejoría de la función pulmonar  asociada a roflumilast con aumentos del FEV1 entre 36 y 88 ml, en comparación con placebo; y disminución de la tasa de exacerbaciones.

Por su parte O’Donell y colaboradores analizaron el efecto de 500 µg/día de roflumilast en la fisiología respiratoria de pacientes con EPOC, durante el reposo y el ejercicio (10). El estudio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, incluyó 250 pacientes con EPOC moderada a grave (FEV1 postbroncodilatador 30-80% esperado y capacidad residual funcional  ≥120% del estimado).

Después de 12 semanas de tratamiento, en comparación con el placebo, en el grupo tratado con roflumilast se observó:

• Aumento leve pero progresivo del FEV1 y el cociente FEV1/capacidad vital forzada pre y pos broncodilatador

• Leve disminución de la resistencia de la vía aérea especifica

• Ausencia de cambios significativos en la capacidad vital en reposo, capacidad inspiratoria o mediciones de hiperinsuflación pulmonar estática.

• No se observaron efectos sobre el tiempo de resistencia del ejercicio

• Las evaluaciones realizadas durante un tiempo de ejercicio estandarizado mostraron un aumento de 0,12 litros de la capacidad inspiratoria (p= 0,008), de la SpO2 del 0,7% (p= 0,020) y del pico de ventilación de 1,0 litros/min-1 (p= 0,014). También se evitó la peoría de la hiperinsuflación pulmonar dinámica durante el ejercicio. Este resultado refleja una disminución pequeña pero  consistente del atrapamiento aéreo.  

 

 Las recomendaciones vigentes indican corticoides en pacientes con exacerbaciones frecuentes a pesar del tratamiento  con broncodilatadores de acción prolongada. 

Los resultados de las investigaciones descriptas sugieren que roflumilast es una alternativa terapéutica válida para   pacientes con antecedente de exacerbaciones frecuentes y aquellos que utilizaron corticoides previamente (5). 


  Seguridad y tolerancia  

Roflumilast es bien tolerado en general. Ensayos clínicos en más de 1000 pacientes con EPOC señalan entre las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia diarrea (5,9%), pérdida de peso (3,4%), náuseas (2,9%), dolor abdominal (1,9%) y cefalea (1,7%). La mayoría de estos efectos fue de naturaleza leve a moderada y se manifestó principalmente en las primeras semanas de tratamiento. Entre un 9% y un 16% de los pacientes debieron suspender el tratamiento (8). También se han observado cambios de humor y trastornos de conducta, insomnio, ansiedad y pensamientos suicidas. La asociación de roflumilast con corticoides es segura. No se recomienda su asociación con teofilinas (11).


  Indicaciones y Posología  

En 2010 se actualizaron las directrices de tratamiento de la EPOC, y la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) incluyó roflumilast como opción de tratamiento, reconociendo su acción principal para reducir la inflamación e implicaciones clínicas en términos de reducción de la exacerbación en pacientes con EPOC en estadios GOLD III y IV (8).
En la Guia Española de la EPOC (GEsEPOC) se destaca que el roflumilast es apropiado para pacientes con fenotipo agudizador con bronquitis crónica (11).

La dosis recomendada es de 500 µg/día en una toma por vía oral; con o sin alimentos. El efecto puede aparecer varias semanas después de comenzado el tratamiento.

Roflumilast está indicado en pacientes con EPOC grave a muy grave tratados simultáneamente con broncodilatadores de  acción prolongada y con antecedentes de exacerbaciones frecuentes. 



  Contraindicaciones y Advertencias  

El fármaco está contraindicado en los pacientes con trastornos inmunitarios graves, infecciones agudas, cáncer, tratamiento prolongado con corticoides, insuficiencia hepática moderada a grave (3). Debe administrarse con mucho cuidado en los enfermos con antecedentes psiquiátricos.

No se recomienda su uso en < 18 años.

Roflumilast no está indicado para tratar formas de EPOC que involucren enfisema primario.

  El patrón de respuesta a roflumilast es distinto a los broncodilatadores inhalados.  
  Roflumilast no es un broncodilatador y no está indicado para aliviar el bronco espasmo agudo.  

 

Importante: Accedá aquí al formulario de solicitud de Roflumilast. En algunas Obras Sociales y Empresas de Medicina Prepaga es necesario presentar este formulario completo para obtener la cobertura de roflumilast. 

Referencias bibliográficas
1- Freeman K. Clinical Considerations for Roflumilast: A New Treatment for COPD. Consult Pharm., 2012; 27(3): 189-193
2- Hatzelmann A., Morcillo E., Lungarella G., Adnot S., Sanjar S., Beume R., Schudt C., Tenor H. The preclinical pharmacology of roflumilast--a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2010; 23(4): 235-256.
3- Sanford M. Roflumilast: In Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs 70(12):1615-1627, 2010
4-  Calverley P., Rabe K., Goehring U., Kristiansen S.,  Fabbri L.,  Martinez F., for the M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685-694
5- Bateman E, Rabe K, Fabbri L y colaboradores.  Roflumilast with Long-Acting Beta2 Agonists for COPD: Influence of Exacerbation History European Respiratory Journal, Jul 2011
6-  Fabbri L., Calverley P., Izquierdo-Alonso J., Bundschuh D., Brose M., Martinez F., Rabe K. for the M2-127 and M2-128 study groups.  Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695-703
7- Chong J, Poole P, Leung B, Black PN. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (5):CD002309.
8- Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010.
9- Pinner N., Hamilton: Hughes. Roflumilast: a phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease. Clin Ther., 2012; 34(1): 56-66.
10- O’Donnell D., Bredenbröker D., Brose M. and Webb K. Physiological effects of roflumilast at rest and during exercise in COPD. Eur Respir J 2012; 39: 1104–1112
11- Miravitlles M et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch Bronconeumol. 2012.