En su revisión, Pullamsetti y colaboradores analizan los tratamientos para la hipertensión pulmonar cuyos objetivos primarios son revertir el remodelamiento vascular y propiciar la regeneración.

Regulación vasomotora

Uno de los pilares en los que se basan los tratamientos actuales es la regulación del tono vascular. A partir del descubrimiento del desbalance entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras las investigaciones han prosperado hasta llegar a la aprobación de los prostanoides, los inhibidores de la PDE-5 y los antagonistas de los receptores de la endotelina. Recientemente se han incorporado otros tres fármacos: selexipag, macitentán y riociguat.

Selexipag es un agonista del receptor IP de la prostaciclina con una potente acción vasodilatadora. Altamente selectivo, no causa efectos adversos relacionados con la activación de receptores prostanoides no-IP. En la actualidad, su eficacia y seguridad se están analizando en el ensayo clínico fase III Receptor Agonist in Pulmonary Arterial Hypertension –GRIPHON.

Macitentán es un antagonista del receptor de la endotelina cuyas características sobresalientes son unión sostenida al receptor, excelente penetración tisular y escasa interacción medicamentosa. Éstas lo hacen acreedor de baja toxicidad, buena tolerancia y la posibilidad de administrar dosis bajas. El ensayo clínico SERAPHIN, estableció una asociación entre macitentán y disminución de la morbi/mortalidad y mejoría de la distancia caminada en seis minutos. Aún está en fase de aprobación.

Riociguat restaura la vía NO-guanilato ciclasa soluble-GMPc mediante un mecanismo de acción dual: sinergia con el NO endógeno y estimulación directa de la enzima independiente del NO. Riociguat está aprobado por la FDA para  tratar adultos con HAP o HP tromboembólica crónica  persistente, recurrente o inoperable.

En estudio. Se está analizando el potencial de otros blancos terapéuticos como la generación de especies reactivas del oxigeno y las cascadas de señales que regulan los canales iónicos K+ y Ca2+ involucrados en la regulación del tono vasomotor.

Reversión del remodelamiento y regeneración

Los otros dos pilares del tratamiento pretenden detener el proceso de remodelamiento erróneo y reestablecer la integridad funcional y estructural de los vasos.

Los defectos del proceso de remodelamiento se expresan en distintos fenotipos vasculares (engrosamiento de la íntima y la adventicia, hipertrofia de la media, lesiones plexiformes y poda vascular) cuyas vías moleculares aún están en estudio. Para corregir el remodelamiento se están estudiando tratamientos capaces de detener la proliferación.

Inhibidores de la tirosina kinasa. En este grupo se incluyen los inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas: imatinib que conlleva un riesgo elevado de efectos adversos y nilotinib en etapa de experimentación. En cuanto al dasatinib se lo ha asociado con el desarrollo de HAP. Además, están en fase de experimentación animal los bloqueantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (gefitinib) y  del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, y los inhibidores de la multikinasa (sorafenib y sunitinib).

Factores de transcripción estas moléculas son efectoras de las vías centrales de señalización y su inhibición impide la acción de varias vías a la vez incrementando su eficacia. Si bien aún están en etapa experimental, en modelos animales se han podido observar acción vasodilatadora y antiinflamatoria, entre otros beneficios (Tabla). 

Inflamación y  autoinmunidad. Estudios en animales relacionan a los linfocitos T y B con la respuesta endotelial a la agresión. Sobre esta base se propone que agentes con acción antagonista de los linfocitos B o inhibidores de la señalización Th2 podrían constituirse en opciones terapéuticas para la HAP asociada a trastornos inmunológicos.

Modulación epigenética. Las características fenotípicas de hiperproliferación, resistencia a la apoptosis, proinflamación y profibrosis son persistentes; se postula que esta “imprimación” se debe a un mecanismo epigenético de mala adaptación. Está analizándose el rol fisiopatogénico y su potencial como blancos terapéuticos de los procesos de metilación y acetilación de histonas; y cambios en la metilación del ADN y en los perfiles de micro ARN.

Modulación BMPR2. La disminución de la expresión del gen BMPR2 se identifica en la mayoría de los casos de HAP familiar y muchos de HAP idiopática. Recientemente se ha señalado al tacrolimus como un activador de este gen.

Regeneración vascular. Se está explorando el potencial proangiogénico de las células madre mesenquimales y endoteliales obtenidas por técnicas de ingeniería genética para compensar la pérdida de capilares involucrada en la patogénesis de la HAP

 Conclusión  

Los autores concluyen que, a pesar de los indiscutibles avances realizados, aún queda mucho camino por recorrer para curar o al menos mejorar la sobrevida de los pacientes con HAP. En particular aclaran que hasta el momento todos los progresos relacionados con mecanismos celulares y moleculares y aplicación de estas nuevas terapias se limitan a la HAP grupo 1; en este contexto reclaman por la urgente necesidad de desarrollar tratamientos para la HP de los grupos 2 a 5.

Acceso al resumen

Soni Savai Pullamsetti, Ralph Schermuly, Ardeschir Ghofrani, et al. Novel and Emerging Therapies for Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med., 2014;189(Iss 4):394–400